Un nou antidepresiv pe bază de ketamină trezește speranță și întrebări

Cu mare fanfară, un nou antidepresiv a intrat pe piața din SUA în martie, primul medicament fundamental nou pentru depresie din ultimele decenii. Bazat pe anestezicul ketamina, medicamentul – numit Spravato – este destinat să ajute persoanele cu depresie severă rapid, având efect în câteva ore sau zile în loc de săptămânile pe care le iau antidepresivele obișnuite. Dar, pentru toată agitația, marile întrebări au rămas fără răspuns cu privire la medicament, dezvoltat de Janssen Pharmaceuticals, Inc.

Unii psihiatri sunt îngrijorați de faptul că medicamentul a fost aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA pe baza unor date puține, conform standardelor care erau mai puțin riguroase decât cele cerute pentru antidepresivele anterioare. Rămâne neclar, de exemplu, ce se întâmplă când cineva încetează să ia medicamentul, precum și dacă acesta are efecte pe termen lung.

Datele despre Spravato ridică mai multe întrebări decât răspund, spune psihiatrul Alan Schatzberg de la Universitatea Stanford. „Și cred că este regretabil.”

În ciuda acestor necunoscute, unii psihiatri sunt uşuraţi că au un alt medicament de încercat, în special pentru persoanele cu depresie atât de gravă încât alte medicamente nu au reuşit să ajute. Spravato „face ceva ce pot face foarte puține lucruri în psihiatrie – funcționează pentru persoanele care nu au răspuns la alte tratamente și funcționează rapid”, spune psihiatru Dan Iosifescu de la Școala de Medicină a Universității din New York. „Îmi bucur cu adevărat să am un alt instrument puternic în cutia mea de instrumente.”

Medicament vechi, utilizare nouă

Ketamina, un anestezic aprobat de FDA care a fost folosit de zeci de ani, cuprinde două molecule de imagine în oglindă: esketamină și arketamină. Spravato, un spray nazal, este făcut doar din esketamină (SN: 30.3.19, str. 13). Și ca și ketamina, care este abuzată în parte pentru senzația de plutire pe care o produce, esketamina poate fi folosită ilegal. Acest lucru a determinat FDA să pună un control strict asupra noului medicament, care poate provoca halucinații, sedare și amețeli.

În săptămânile de la aprobarea Spravato de către FDA, recepționerii de la clinicile lui Gerard Sanacora, un neuroștiință translațional la Yale School of Medicine, răspund la „zeci de apeluri telefonice în fiecare zi” de la pacienți și cei dragi lor dornici de promisiunea de alinare rapidă a esketaminei. . Dar „acesta nu este un medicament pentru toată lumea”, spune Sanacora, care a consultat pentru Janssen. Spravato, care este destinat a fi utilizat cu un alt antidepresiv, a fost aprobat pentru utilizare numai la persoanele care nu au primit ameliorare de la cel puțin alte două tratamente. Se estimează că 5 milioane de oameni din Statele Unite trăiesc cu acest tip de depresie severă.

Dar, deoarece medicamentul este susceptibil de a fi abuzat și datorită potențialelor efecte secundare, Spravato poate fi luat numai într-o clinică, unde pacienții vor fi monitorizați timp de câteva ore după administrarea dozei – „Acesta nu este un medicament de luat acasă. ”, spune Sanacora.

Aceste reguli au fost stabilite și pentru că Spravato a fost în mare măsură testat la persoanele cu depresie severă, iar rezultatele eficacității sale au fost amestecate. Până acum, au fost efectuate trei studii clinice de o lună în care pacienții au fost repartizați aleatoriu să primească fie medicamentul, fie un placebo, și nici pacienții, nici medicii nu știau cine aparține cărei grupe. În două dintre cele trei studii, participanții nu s-au descurcat mai bine cu medicamentul decât cu placebo.

În a treia lună de studiu, care a inclus 224 de persoane, participanții s-au îmbunătățit simptomele depresiei după o perioadă de patru săptămâni de administrare a Spravato de două ori pe săptămână. Această îmbunătățire a rezistat analizelor statistice standard, dar nu a fost uriașă. Cercetătorii au măsurat simptomele depresiei pe o scară de 60 de puncte, cifrele mai mici fiind mai bune. Pe parcursul lunii studiului, persoanele care au luat placebo au scăzut în medie cu 15,8 puncte; persoanele care au luat esketamină au scăzut în medie cu 19,8 puncte, învingând grupul placebo cu patru puncte pe scara de 60 de puncte.

În trecut, FDA a cerut ca cel puțin două studii pe termen scurt să arate că un medicament este eficient. Cu Spravato, aceste cerințe au fost relaxate, spune Erick Turner, psihiatru la Universitatea de Sănătate și Știință din Oregon din Portland.

De data aceasta, dovezile suplimentare pentru aprobarea medicamentului au provenit dintr-un studiu pe termen mai lung care a menținut jumătate dintre participanții săi pe esketamină și a trecut jumătate la un placebo. Totuși, acel studiu clinic a inclus unii dintre aceleași persoane care au răspuns pozitiv la esketamină în studiile mai scurte. „Este să cules de cireșe” eșantionul de studiu, spune Turner, care este membru al unui comitet consultativ al FDA privind noile medicamente psihiatrice. El nu a participat la aprobarea lui Spravato.

Întrebări fără răspuns

Acest studiu pe termen mai lung, care a durat mai mult de un an, a constatat că 39 din 86 de persoane, sau 45 la sută, care au fost trecute la un placebo după ce au luat esketamină timp de patru luni au recidivat la scorurile lor de depresie. În schimb, 24 din 90 de persoane, sau 27 la sută, au recidivat în timp ce au continuat să primească esketamină. Aceste recăderi la persoanele care au trecut de la ketamina la un placebo sunt îngrijorătoare, spune Schatzberg. „Nu asta spune ceva despre renunțarea la droguri? Ce o să facem în practică, să păstrăm oamenii pe droguri pentru totdeauna?”

Unii participanți la studiul pe termen lung au fost trecuți la un spray placebo după 16 săptămâni de esketamină. „Nu este de așteptat ca pacienții din practica clinică din lumea reală să li se intrerupă brusc medicația”, spune Janssen într-o declarație din 20 martie pentru Știri Științe. „Majoritatea pacienților cu TRD [treatment-resistant depression] va necesita tratament de întreținere.”

Trei dintre pacienții care au primit esketamină în studii s-au sinucis la patru, 12 și 20 de zile după ultimele doze de medicament ale pacienților. Potrivit unui document al FDA, având în vedere numărul mic de persoane studiate, bolile lor severe și lipsa asemănărilor dintre aceste trei decese, „este dificil să considerăm aceste decese ca fiind legate de droguri”.

Declarația lui Janssen mai notează că sinuciderile au avut loc în timpul unei părți a studiilor clinice care nu au inclus un grup de comparație de persoane care nu au primit esketamină. Compania spune, în conformitate cu declarația FDA, că majoritatea evenimentelor de sinucidere au fost determinate a fi cauzate de depresia severă – nu de medicament.

Schatzberg nu este de acord cu aceste argumente, spunând că oprirea drogului ar fi putut foarte bine să fi avut ceva de-a face cu sinuciderile. „Induci un fel de dependență? Și când îi scapi de oameni, se simt prost și ar putea deveni sinucigași?” el intreaba. „Asta, pentru mine, este o îngrijorare.”

În plus, lipsa datelor pe termen lung privind efectele medicamentului asupra oamenilor ridică întrebări grele cu privire la ce trebuie făcut după începerea tratamentului cu esketamină. „Există foarte, foarte, foarte puține date despre ceea ce se întâmplă după multă utilizare de ketamina”, spune Iosifescu.

Datele care există sunt îngrijorătoare.

Scanările RMN ale persoanelor care au abuzat de ketamina pentru o lungă perioadă de timp dezvăluie leziuni ale creierului (deși alți factori ar putea fi surse ale acestor daune). Și studiile pe animale arată, de asemenea, leziuni cerebrale induse de ketamină. Dar nu se cunosc multe despre efectele pe termen lung ale esketaminei la persoanele care o iau pentru depresie severă. „Dacă iei ketamină prea mult timp – și nu este clar ce înseamnă prea mult timp – asta va fi o problemă”, spune Iosifescu. „Nimeni nu vă poate spune cu adevărat unde este această graniță.”

Mergi mai departe

Pe măsură ce se află mai multe despre modul în care ketamina și esketamina ameliorează depresia, oamenii de știință pot veni cu alte medicamente care sunt poate mai puțin problematice. Carlos Zarate, Jr., specialist în neuroștiință la Institutul Național de Sănătate Mintală din Bethesda, Md., a ajutat la realizarea unora dintre primele descoperiri despre efectele antidepresive rapide ale ketamina. În aceste zile, el studiază o moleculă care se produce atunci când ketamina se descompune în organism. Testele pe animale sugerează că această moleculă are proprietăți antidepresive rapide fără bagajele de ketamina.

Dar Zarate este circumspect. „Încă nu suntem siguri care sunt țintele cheie în depresie”, spune el. Ketamina și esketamina, bănuiesc mulți oameni de știință, funcționează stimulând celulele creierului să elibereze un mesager chimic numit glutamat, care ar putea stimula conexiunile celulelor nervoase să se formeze. Dar un mic studiu realizat de Schatzberg și colegii săi a sugerat că efectele antidepresive ale ketaminei funcționează cumva prin sistemul opioid al organismului – o idee contestată, dar care ar avea implicații mari pentru dependența de ketamina.

Deocamdată, clinicienii și pacienții merg înainte fără toate răspunsurile. În cele din urmă, „nu este vorba despre a fi un fan al ketamina sau un urător al ketaminei”, spune Iosifescu. „Este vorba despre a înțelege la ce este bun.”