Astăzi, este clar că genele noastre nu numai că cauzează multe boli, ci dețin și potențiale remedii. Dar nu a fost întotdeauna cazul. Abia în 1949, oamenii de știință au găsit pentru prima dată vinovatul molecular al unei boli – rădăcinile acesteia în codul genetic. Boala a fost o tulburare a sângelui cunoscută sub denumirea de siclemie, o afecțiune moștenită care provoacă dureri severe și debilitante. Acum, aproape 75 de ani mai târziu, cercetătorii dezvoltă terapii genetice pentru a o vindeca.
Drepanocitoarea rezultă dintr-o modificare a unei proteine cheie din hemoglobină, care ajută la transportul oxigenului în celulele roșii din sânge. Hemoglobina permite în mod normal „globulelor roșii să fie foarte flexibile și flexibile și să alunece și să alunece prin vasele de sânge cu ușurință”, spune medicul pediatru Erica Esrick. Dar o mutație într-o singură genă, HBB gena, face ca hemoglobina să se stivuească în șiruri lungi în interiorul celulelor sanguine, dându-le o formă inflexibilă, de seceră. În loc să fie „squishy”, globulele roșii rigide se blochează în vasele de sânge, blocând fluxul sanguin.
Drepanocitul afectează milioane de oameni din întreaga lume, în special cei ai căror strămoși provin din Africa subsahariană, părți din Orientul Mijlociu și Asia de Sud-Est. În Statele Unite, de exemplu, aproximativ 100.000 de oameni trăiesc cu această boală, majoritatea de culoare neagră sau latină. Persoanele cu drepanitate au o speranță de viață scurtă, trăind în medie până la 40 de ani, în mare parte din cauza accidentelor vasculare cerebrale sau a leziunilor organelor cauzate de vasele de sânge blocate. Esrick, de la Spitalul de Copii din Boston și de la Harvard Medical School, și alții încearcă să lupte împotriva bolii prin terapie genetică.
Pentru a sărbători cea de-a 100-a aniversare, evidențiem unele dintre cele mai mari progrese ale științei din ultimul secol. Pentru a vedea mai multe din serie, vizitați Century of Science.
Terapiile genetice caută să manipuleze însăși informațiile vieții prin înlocuirea, inactivarea sau repararea genelor lipsă sau rupte – și astfel vindecând pacienții. Dar călătoria către numeroasele terapii genetice aprobate de astăzi, inclusiv pentru boli precum sindromul de imunodeficiență combinată severă sau SCID, anumite tipuri de cancer de sânge și atrofia musculară spinală, a fost dificilă. Testele clinice timpurii din anii 1990 nu au fost eficiente, iar anii 2000 au adus consecințe nedorite și uneori mortale, inclusiv o boală asemănătoare leucemiei.
În ciuda provocărilor terapiei genice, mulți cercetători cred că siclemia este o țintă bună, deoarece căile moleculare sunt bine înțelese și simple. În plus, fiecare copie a genei nu trebuie să fie reparată pentru a avea efect. (Persoanele care moștenesc gena mutantă de la un singur părinte, de exemplu, nu dezvoltă siclemie.)
Esrick co-conduce un studiu clinic care testează o terapie genetică care încearcă să încurajeze organismul să producă mai mult un tip sănătos de hemoglobină produsă de fetuși și bebeluși – dar nu de adulți – numită hemoglobină fetală. ADN-ul pentru fabricarea unui șir scurt de material genetic numit microARN este livrat de un virus în celulele din măduva osoasă a pacientului. Virusul, numit vector, inserează permanent ADN-ul în modelul genetic al celulei. Apoi, microARN interferează cu producerea unei proteine care împiedică producerea hemoglobinei fetale. Odată ce această proteină este blocată, producția de hemoglobină fetală revine. Ca și când deschideți un robinet, un flux constant de hemoglobină sănătoasă poate curge în fluxul sanguin, compensând forma defectuoasă.
Datele preliminare publicate în ianuarie 2021 au arătat că tratamentul a ajutat șase pacienți cu celule falciforme să producă hemoglobină fetală, au raportat Esrick și colegii săi. New England Journal of Medicine. Pe parcursul perioadei de urmărire, de la câteva luni la mai mult de doi ani, simptomele pacienților au fost reduse sau eliminate. Echipa a extins studiul pentru a include mai mulți pacienți și a testa în continuare tratamentul.
Oamenii de știință testează și alte modalități de combatere a celulelor secera prin terapie genetică. O companie de biotehnologie numită bluebird bio testează o abordare care oferă o copie funcțională a HBB genă la pacienţi. O altă echipă se pregătește să înceapă un studiu care va edita acea genă direct folosind CRISPR/Cas9.
Știri Științe Scriitorul Erin Garcia de Jesús a vorbit cu Esrick despre studiul clinic în curs de desfășurare a hemoglobinei fetale, inclusiv obstacolele și speranța. Conversația a fost editată pentru lungime și claritate.
Garcia de Jesús: De ce instrumente avem în prezent pentru a trata celulele falciforme?
Esrick: Singurul tratament curativ este transplantul de măduvă osoasă. Măduva osoasă este ca fabrica de celule sanguine. Dacă puteți obține măduvă osoasă de la cineva care nu are boală de celule secera, atunci vă puteți crește propriile celule roșii din sânge care nu secerează. Dar aceasta este o procedură majoră și este într-adevăr standard doar dacă aveți ceea ce se numește un frate potrivit [a brother or sister without sickle cell whose key white blood cell proteins match yours].
Mai puțin de 20 la sută dintre persoanele cu celule falciforme au un frate potrivit. Dacă este disponibil un frate potrivit, atunci aceasta este o opțiune potențială de tratament foarte bună, dar este totuși o procedură riscantă. Vine împreună cu un risc inițial de mortalitate și o mulțime de efecte secundare potențiale, cum ar fi boala grefă contra gazdă și un risc mai mare de infecție din cauza medicamentelor imunosupresoare.
Apoi există medicamente pentru tratarea celulelor falciforme. Cea mai bine stabilită și de lungă durată se numește hidroxiuree. Crește hemoglobina fetală. La mulți oameni, crește hemoglobina fetală cu mult; de aceea funcționează atât de bine. Este disponibil din anii ’90 și s-a mutat treptat la vârste din ce în ce mai tinere.
Acum este o recomandare foarte clară ca, în esență, fiecare copil cu drepană ar trebui să fie pe ea. Dar nu toată lumea are acces la îngrijiri hematologice specializate și este un medicament care trebuie luat zilnic. Unii oameni au efecte adverse și nu le pot lua. De asemenea, nu funcționează pentru toată lumea.
Garcia de Jesús: Câți oameni sunt în proba echipei tale și ce rezultate ai văzut până acum?
Esrick: Nouă pacienţi au fost trataţi. Anticipăm că al 10-lea pacient va fi tratat în curând. Datele preliminare de la primii șase pacienți au fost publicate acum aproximativ un an. Datele suplimentare de la pacienții ulterioare au fost în mare parte destul de asemănătoare – cu excepția unui pacient al cărui răspuns la hemoglobina fetală nu a fost, din păcate, la fel de robust.
Garcia de Jesús: Cum este procesul pentru participanții la proces?
Esrick: Pacienții trebuie să își recolteze celulele [the cells live in the bone marrow and give rise to blood cells], care necesită o internare în spital de trei zile și uneori trebuie repetat de câteva ori. Este prin IV, practic. Apoi celulele sunt duse în laborator.
Când primim cuvântul din laborator: „OK, avem un produs bun” [meaning the virus got the DNA into enough cells], apoi pacientul revine si este internat la spital pentru o luna si ceva. Este o internare în spital lungă și grea pentru că trebuie să primească chimioterapie.
Motivul pentru care au nevoie de chimioterapie este că celulele măduvei osoase care nu au fost colectate trebuie să fie aproape sterse pentru a oferi avantaj celulelor care sunt returnate. [also through IV] să înființeze magazin și să producă.
Chimioterapia vine cu multe dintre efectele secundare și riscurile asociate cu terapia genică, inclusiv riscuri acute pe termen scurt, cum ar fi pierderea auzului și greața. Și vine, de asemenea, cu unele dintre riscurile pe termen lung, inclusiv infertilitatea și riscul de cancer de sânge.
Garcia de Jesús: De ce să alegeți terapia genică în locul unui transplant de măduvă dacă ambele necesită chimioterapie?
Esrick: Cu terapia genică, nu există nicio problemă cu imunosupresia, pentru că sunt propriile celule. Persoanele care primesc un transplant de la o altă persoană trebuie să ia medicamente imunosupresoare pentru o perioadă de câteva luni după transplant. Există riscul respingerii grefei din cauza nepotrivirii dintre donator și primitor.
Celălalt risc în cazul unui transplant de măduvă osoasă de la o altă persoană este boala grefă versus gazdă, în care grefa și celulele donate resping primitorul. Asta poate provoca boli severe. Cu terapia genică, acesta nu este deloc un risc.
Garcia de Jesús: Anul trecut, un studiu clinic condus de o companie numită bluebird bio a anunțat că un participant la studiu a dezvoltat leucemie. Cancerul este, evident, o mare îngrijorare și a zădărnicit studiile anterioare de terapie genetică. Ce știm până acum despre asta?
Esrick: Acest lucru a fost, desigur, o preocupare majoră pentru domeniu. A fost de fapt al doilea caz de leucemie din acel studiu. Prima a fost publicată acum câțiva ani ca raport de caz.
Dacă există vreodată un caz de leucemie sau orice preleucemie într-un studiu de terapie genetică, ne întrebăm întotdeauna: A fost cauzat din cauza faptului că vectorul a blocat o genă într-un loc care era periculos?
Nu pare să fie așa. La primul pacient din studiul bio Bluebird care a dezvoltat leucemie, celulele de leucemie nici măcar nu aveau gena transferată în ele. Deci, gândul a fost că a fost probabil doar un exemplu de chimioterapie care provoacă leucemie, ceea ce știm că se poate întâmpla la un procent mic dintre oamenii care primesc chimioterapie.
Dar cel de-al doilea caz, în februarie 2021, a ridicat cu adevărat un steag roșu. De ce se întâmplă asta de două ori într-un studiu cu doar 40 de pacienți? Încă nu e tocmai clar. Există unele studii care sugerează că persoanele cu siclemie pot avea un risc crescut de leucemie. Cu exceptia [U.S. Food and Drug Administration] a pus în așteptare testul bio de pasăre albastră în timp ce se făceau unele investigații. Când a devenit destul de clar că nu are legătură directă cu vectorul, procesul a fost permis să se redeschidă.
Studiul nostru, care are multe asemănări cu bioprocesul Bluebird, nu a fost suspendat de FDA, ci a fost suspendat de finanțatorul nostru, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, în timp ce au analizat datele. Această reținere a fost recent ridicată.
Garcia de Jesús: Au existat cazuri de leucemie în cadrul studiului echipei dumneavoastră?
Esrick: Din fericire, nu.
Dar știi că când se întâmplă așa ceva în domeniu, este o mare problemă. I-am sunat pe toți pacienții pe care i-am tratat în procesul nostru pentru a-i anunța. [The bluebird bio cases] s-a întâmplat la pacienții care au fost tratați cu trei și cinci ani înainte. Cel mai lung pacient tratat din studiul nostru a fost acum aproape trei ani și jumătate, iar cel mai recent tratat a fost acum aproximativ opt sau nouă luni. Sper că nu vedem semne îngrijorătoare pentru vreo nouă dezvoltare de genul acesta, dar este prea devreme pentru a spune.
Garcia de Jesús: Care sunt unele dintre cele mai mari provocări pe care a trebuit să le depășească celulele secera?
Esrick: Cel mai mult timp, nu au existat terapii noi deloc. Aceste tehnologii au durat mult timp deoarece se bazează pe descoperiri științifice de bază la care se lucra. Dar, de asemenea, populația de pacienți cu drepană este o populație care din punct de vedere istoric a fost deservită și fără multă putere.
În Statele Unite, este vorba în primul rând de pacienți de culoare și latino și, în general, acele populații au suferit din cauza inegalității în materie de sănătate. Cred că, dacă ar fi existat o boală care a provocat acest grad de morbiditate și mortalitate și durere în alte părți ale populației, poate că ar fi fost mai rapidă.
Garcia de Jesús: Ce vă dă speranță? Ce vi se pare incitant?
Esrick: Mă trezesc aplecându-mă pe spate pentru a mă asigura că nu văd „Avem un leac!” Dar acestea fiind spuse, este cu adevărat incitant că acesta este un tratament care este teoretic posibil pentru toată lumea, fără a fi nevoie să găsească un [bone marrow] Meci. Aceasta este o diferență uriașă față de transplanturile clasice de măduvă osoasă.
Viteza cu care nou [gene therapy] tratamentele sunt în curs de dezvoltare este uimitor. Cred că orizontul este foarte luminos în ceea ce privește una sau poate multe dintre aceste terapii fiind cu adevărat eficiente și sigure. Am vorbit cu atât de mulți pacienți și familii care s-au adresat interesați de studiul nostru sau de alte studii. Există o nevoie atât de mare nesatisfăcută. Faptul că există o mulțime de aceste noi tratamente care sunt dezvoltate este o încurajare pentru aceste familii.