Scleroza multiplă are un vinovat viral comun, deschizând ușile pentru noi abordări

În timp ce Tanina Agosto își făcea rutina normală de dimineață în iulie 2007, și-a dat seama că ceva nu era în regulă. Tânăra de 29 de ani nu-și putea controla partea stângă, nici măcar fața. „Literalmente, de la vârful capului până la talpa piciorului pe partea stângă a corpului meu nu mai simțeam nimic”.

A doua zi, Agosto a vorbit cu un medic de la spitalul din New York City unde lucrează ca secretară medicală. Acesta i-a spus că probabil avea un nerv ciupit și să meargă la un chiropractician.

Dar îngrijirea chiropractică nu a ajutat-o. Câteva luni mai târziu, Agosto avea nevoie de un baston pentru a se deplasa, iar mișcarea piciorului și brațului stâng necesita multă concentrare. Ea nu putea să lucreze. Amorțeala și furnicăturile făceau ca gătitul și curățenia să fie dificile. Se simțea un pic ca și cum ar fi fost ca și cum ai fi strâns o bandă de cauciuc în jurul unui deget până când acesta își pierde senzația, spune Agosto. Odată ce elasticul se desprinde, degetul furnică pentru o vreme. Dar pentru ea, furnicăturile nu se opreau.

În cele din urmă, își amintește ea, un chiropractician i-a spus: „Nu sunt o persoană prea mare pentru a spune că este ceva foarte în neregulă cu tine și nu știu ce este. Trebuie să vezi un neurolog”. În noiembrie 2008, testele au confirmat că Agosto avea scleroză multiplă. Sistemul său imunitar îi ataca creierul și măduva spinării.

Agosto nu știa nimic despre scleroză multiplă, cu excepția faptului că o prietenă a mamei sale o avea. „La momentul respectiv, am fost ca și cum nu aveam cum să am boala acestei bătrâne”, spune ea. „Să fii lovit cu asta și să știi că nu există leac – a fost pur și simplu devastator”.

De ce oamenii dezvoltă această tulburare autoimună a fost o întrebare de lungă durată. Studiile au indicat anumite variații genetice și factori de mediu. Timp de decenii, un virus comun numit virusul Epstein-Barr a fost, de asemenea, pe lista de vinovați.

Acum, studii recente oferă o imagine mai clară că virusul Epstein-Barr instigă SM atunci când sistemul nervos central este prins în vizorul unui răspuns imunitar la atacul virusului. Această recunoaștere deschide noi opțiuni pentru tratament sau chiar vaccinuri. Poate că terapiile care vizează Epstein-Barr în sine – sau care elimină celulele din organism în care virusul își face tabăra – ar putea elimina virusul înainte de a se produce daune.

o fotografie a unei femei de culoare zâmbitoare, care poartă ochelari de soare, o bentiță neagră, steluțe strălucitoare pe obraz și un tricou portocaliu
Tanina Agosto, diagnosticată cu scleroză multiplă în 2008, este acum un susținător al persoanelor cu această boală. Simptomele ei sunt în prezent sub control.ADRIAN AGOSTO

Vaccinurile ar putea într-o zi „să facă scleroza multiplă să devină o boală istorică precum poliomielita”, spune Lawrence Steinman, neurolog la Universitatea Stanford. „Testele vor fi dificile”, spune Steinman. Cu toate acestea, „cred că am putea fi capabili să punem SM în oglinda retrovizoare”.

Deocamdată, mai sunt multe de învățat, inclusiv modul exact în care virusul declanșează SM, spune Francesca Aloisi, cercetător în neuroștiințe la Institutul Național Italian de Sănătate din Roma.

Pentru multe persoane cu SM, chiar și cu terapiile actuale, boala poate progresa. În acest moment, simptomele lui Agosto sunt în mare parte sub control. Datorită terapiei fizice, unei diete antiinflamatorii și medicamentelor, ea are aproximativ 90 la sută din funcțiile de pe partea stângă a corpului său. „Lucruri precum alergarea pe distanțe lungi ies din discuție”, spune ea. Căratul pungilor de cumpărături cu brațul stâng este o provocare.

Studierea rolului virusului în SM „va fi un schimbător de joc uimitor”, spune Agosto, care este un avocat al pacienților cu filiala din New York a Societății Naționale de Scleroză Multiplă. Dacă virusul Epstein-Barr este cauza bolii sale, ea vrea să știe: „Cum putem scoate acest virus de pe scaunul șoferului?”

Un virus familiar

Scleroza multiplă este o boală neobișnuită, care afectează aproape 3 milioane de persoane la nivel mondial. Cu toate acestea, virusul Epstein-Barr este aproape peste tot.

Virusul, descoperit în 1964, infectează aproximativ 90 la sută dintre oamenii din întreaga lume. Persoanele infectate de mici copii pot avea o răceală ușoară sau nu prezintă niciun simptom. Adolescenții sau adulții tineri pot suferi o criză de oboseală debilitantă numită mononucleoză infecțioasă, sau mononucleoză, care poate dura săptămâni sau luni.

Aceste simptome dispar în cele din urmă. Dar infecțiile Epstein-Barr rezistă. Virusul aparține familiei herpesvirusurilor – un grup cunoscut pentru instigarea infecțiilor pe viață. Herpesvirușii din spatele herpesului labial, herpesului genital și varicelei rămân, de asemenea, pe viață, de obicei rămânând tăcuți pentru perioade lungi de timp. De exemplu, virusul varicelo-zosterian, care provoacă varicela, rămâne latent în interiorul celulelor nervoase, dar poate să reapară pentru a provoca boala dureroasă herpes zoster (SN: 3/2/19, p. 22).

În organism, virusul Epstein-Barr se strecoară în celulele epiteliale care căptușesc suprafața gâtului, permițând virusului să se răspândească la alte persoane prin intermediul salivei – de unde și porecla de mono, „boala sărutului”. Virusul infectează, de asemenea, un tip de celule imunitare numite celule B, unde intră în hibernare virală.

Virusul Epstein-Barr poate cauza probleme mult timp după infecția inițială. Persoanele care au avut mononucleoză au mai multe șanse de a dezvolta cancere, cum ar fi limfomul Hodgkin, decât persoanele care nu au avut acest virus. Și este mai probabil ca aceștia să fie diagnosticați cu scleroză multiplă. Un caz de mononucleoză în adolescență nu înseamnă că problemele pe termen lung sunt inevitabile. Dar nici evitarea oboselii legate de mononuclee nu garantează o scăpare de riscuri. Agosto, de exemplu, nu-și amintește să fi avut vreodată mono.

Stabilirea legăturii

În martie 2000, epidemiologul Alberto Ascherio de la Harvard T.H. Chan School of Public Health a publicat o cercetare care explorează legătura dintre virusul Epstein-Barr și SM. Împreună cu colega sa Mette Munch de la Universitatea Aarhus din Danemarca, Ascherio a analizat datele din opt studii care sugerează că pacienții cu SM au mai multe șanse de a fi avut o infecție cu Epstein-Barr decât cei fără SM. Studiile din următorii 20 de ani au continuat să sugereze că virusul joacă un rol, dar „problema este să treci de la o sugestie sau suspiciune la o dovadă”, spune Ascherio. Obținerea acelei dovezi este dificilă, deoarece aproape toată lumea a fost infectată cu virusul Epstein-Barr, sau EBV, însă foarte puțini au SM.

„Dacă este adevărat că EBV provoacă SM, atunci te-ai aștepta să constați că acele persoane care nu sunt infectate cu EBV, nu vor avea SM”, spune Ascherio. „Este foarte simplu”. El și colegii săi trebuiau să urmărească un grup mare de adulți tineri care nu fuseseră niciodată infectați.

Cercetătorii au găsit un astfel de grup în armata americană. Prin intermediul depozitului de seruri al Departamentului de Apărare, echipa a avut acces la probe de sânge repetate de la peste 10 milioane de persoane, prelevate atunci când membrii activi au fost supuși unui test de depistare a unor boli precum HIV la începutul serviciului și apoi la fiecare doi ani. Cu ajutorul probelor de sânge prelevate între 1993 și 2013, Ascherio și colegii săi au putut identifica persoanele care nu fuseseră niciodată infectate cu virusul Epstein-Barr, au putut urmări noile infecții și au aflat când persoanele care au dezvoltat SM au început să prezinte simptome.

Pe parcursul acelui interval de 20 de ani, 801 persoane al căror sânge a fost testat au fost diagnosticate cu SM. Treizeci și cinci dintre aceste persoane nu aveau semne de infecție cu virusul Epstein-Barr în prima lor probă de sânge. Dar toți, cu excepția unuia, au fost infectați înainte de diagnosticul lor de SM. Persoanele infectate cu virusul au fost de 32 de ori mai susceptibile de a dezvolta SM decât persoanele neinfectate. Mai mult, cercetătorii au descoperit că concentrațiile din sânge ale unei proteine a sistemului nervos, care este un semnal al leziunilor nervoase, au crescut după infectarea cu virusul Epstein-Barr, înainte de diagnosticul de SM. Rezultatele i-au determinat pe Ascherio și echipa sa să facă o afirmație îndrăzneață în Science în ianuarie: „Aceste constatări nu pot fi explicate de niciun factor de risc cunoscut pentru SM și sugerează că EBV este cauza principală a SM.”

Este încă posibil ca infecția cu virusul Epstein-Barr să fie un timbru de timp pentru altceva, poate încă neidentificat, care este, de asemenea, relevant pentru SM, spune Mark Allegretta, vicepreședinte al cercetării la Societatea Națională de Scleroză Multiplă. „Modul în care vorbim despre acest lucru acum este că este o dovadă foarte puternică că este necesar pentru dezvoltarea SM, dar este insuficientă de una singură.”

Ascherio nu este descurajat. „După 20 de ani de discuții despre EBV și SM, este destul de interesant că în sfârșit am bătut în cuie”, spune el. „A existat mult scepticism până acum, iar acesta se estompează”.

Un sceptic convins

Faptul că virusul Epstein-Barr este implicat în atât de multe boli i-a făcut pe mulți cercetători să fie sceptici în legătură cu legătura sa cu SM, spune Tobias Lanz, neurolog la Universitatea Stanford. „Este implicat în tumori, este implicat în SM, este implicat în lupus, este implicat în sindromul de oboseală cronică. Cumva, oamenii o leagă de orice și asta ne face să fim rezonabil de suspicioși”.

Mentorul lui Lanz, reumatologul William Robinson de la Stanford, a fost unul dintre acești sceptici. Cu toate acestea, odată ce Lanz, Robinson și colegii lor au găsit indicii despre modul în care virusul Epstein-Barr ar putea declanșa leziuni nervoase, Robinson a devenit un credincios.

Echipa a descoperit că proteinele imune numite anticorpi de la unii pacienți cu SM se atașează la o proteină cheie a virusului Epstein-Barr, precum și la o proteină din sistemul nervos central. Această descoperire, descrisă în numărul din 10 martie Nature, sugerează că, pe măsură ce sistemul imunitar învață cum să recunoască virusul, ar putea învăța și să atace celulele nervoase.

Proteina virală, numită EBNA1, ajută virusul Epstein-Barr să persiste în organism pe viață, ascunsă în interiorul celulelor B. Geamănul său molecular în sistemul nervos central, o porțiune a unei proteine numite GlialCAM, este atât de asemănătoare încât anticorpii pentru virus o recunosc și se leagă strâns și de ea, a constatat echipa în experimentele de laborator.

„Acest lucru a schimbat cu adevărat totul”, spune Robinson, numindu-l „un rezultat în față pe care nu îl poți respinge ca nefiind real”. În plus față de adăugarea la dovezile că virusul Epstein-Barr cauzează SM, descoperirea oferă, de asemenea, un indiciu al unui mecanism posibil: GlialCAM se găsește în celulele gliale, care susțin celulele nervoase și formează stratul izolator de mielină care ajută celulele nervoase să trimită semnale (SN: 8/22/15, p. 18). Mielina este exact ceea ce este distrus în SM.

Aproximativ un sfert dintre pacienții din studiu aveau anticorpi care recunosc atât EBNA1, cât și GlialCAM. Asemănările dintre cele două proteine, numite mimetism molecular, înseamnă că EBNA1 ar putea să nu fie o proteină virală bună pentru a fi inclusă în vaccinuri pentru a reduce bolile legate de virusul Epstein-Barr, spune Steinman, neurologul de la Stanford, care a fost, de asemenea, implicat în cercetare. Dacă virusul declanșează într-adevăr o reacție autoimună, vaccinurile care vizează această proteină virală sau alte imitații ar putea afecta mielina și stimula SM.

Daune virale

Mai multe studii susțin ideea că mimetismul molecular cauzează leziuni MS. Dar sunt și alte ipoteze pe masă.

Acele celule B, de exemplu, unde se ascund virusurile Epstein-Barr, produc anticorpi. O posibilitate este că celulele B infectate cu virusul Epstein-Barr se transformă în moduri care încurajează sistemul imunitar să atace țesuturile proprii ale organismului.

Aloisi, cercetător în neuroștiințe din Roma, susține o ipoteză diferită: Poate că atacul sistemului imunitar asupra virusului însuși se află în spatele daunelor.

„Biologia virusului este atât de asemănătoare cu biologia bolii”, spune Aloisi. Pentru unii oameni, SM poate trece prin faze de tăcere în care boala este stabilă, nici mai bine, nici mai rău. Apoi, boala se reactivează, producând noi leziuni cerebrale și agravând simptomele. În mod similar, virusul Epstein-Barr poate ieși din latență, poate provoca un val de probleme înainte de a reveni la hibernare în interiorul celulelor gazdă.

În 2007, Aloisi și colegii săi au descoperit grupuri neașteptate de celule B în interiorul membranelor care acoperă și protejează creierul. La toți cei 22 de pacienți studiați, cu excepția unuia, unele dintre aceste celule B erau infectate cu virusul Epstein-Barr.

Descoperirea „a fost ca o bombă în câmp”, spune Aloisi, „pentru că nimeni nu s-a gândit vreodată la această posibilitate”. Inițial, alți cercetători nu au reușit să reproducă rezultatele. Dar „încetul cu încetul au apărut alte lucrări [in support],” spune ea. „Este dificil să găsești aceste [clusters of B cells] în creier, deoarece persoanele cu SM nu au creiere mari, inflamate. Sunt pete mici aici și acolo”.

Este posibil ca sistemul nervos central să devină o fortăreață pentru virus, spune Aloisi. Celulele imunitare numite celule T, care pot fie să coordoneze un atac, fie să ucidă celulele infectate, se grăbesc să intervină. Unele celule B infectate cu virus mor, dar sistemul imunitar nu poate elimina virusul. Mielina este prinsă în focul încrucișat. „Acest lucru creează o situație care este extrem de dăunătoare pentru țesut”, spune ea.

Tactici de tratament

Indiferent dacă virusul Epstein-Barr determină direct simptomele SM sau dacă provoacă răspunsul imunitar al organismului să o ia razna, marea întrebare este ce trebuie făcut în legătură cu acesta.

O cale evidentă este de a dezvolta medicamente pentru SM care să atace virusul, spune Aloisi. Unele medicamente care blochează virusul hepatitei B și HIV au arătat potențial împotriva virusului Epstein-Barr în celulele cultivate în laborator, spune Ascherio, epidemiologul de la Harvard. Dar aceste rezultate sunt foarte preliminare.

O altă opțiune este de a merge după celulele infectate. Câteva terapii pentru SM pot face deja acest lucru. Terapia existentă pentru SM, natalizumab, împiedică deja celulele B și T să treacă în sistemul nervos central. Fingolimod poate face și el acest lucru. Un alt medicament numit ocrelizumab, aprobat pentru pacienții cu SM în 2017, este un anticorp care se atașează la o proteină de pe celulele B și declanșează moartea celulară. Medicamentul ajută pacienții, precum Agosto, care au SM recurent-remisivă, dar este mai puțin eficient pentru persoanele cu o formă progresivă a bolii, care au mai puține opțiuni de tratament (SN: 12/9/17, p. 20).

Cercetătorii au crezut că medicamentul a atenuat răspunsurile imune defectuoase prin epuizarea celulelor B, spune Lanz. „Dar ar putea fi, de asemenea, că lovim acele celule B patogene particulare care sunt infectate cu virusul Epstein-Barr. Deci epuizarea celulelor B ar putea fi de fapt un medicament anti-EBV și nimeni nu a apreciat acest lucru.”

Aloisi este de acord. „Acum avem nevoie de ceva care să vizeze celulele infectate cu EBV, nu toate celulele B”, spune ea. Uciderea nediscriminatorie a celulelor B îi expune pe pacienți la riscul altor infecții. O modalitate de a evita acest lucru ar putea veni sub forma unor terapii cu celule T care să atace doar celulele infectate. Astfel de terapii sunt deja în teste clinice la pacienții cu SM.

Unii cercetători suspectează că tratamentele antivirale ar avea probabil cel mai mult sens atunci când sunt utilizate la început, înainte ca sistemul imunitar să mănânce mielina din jurul celulelor nervoase. Odată ce virusul a declanșat un răspuns imunitar pentru a ataca sistemul nervos, „trenul poate fi deja ieșit din gară”, spune neuroimunologul Emily Harrington de la Centrul Medical Wexner al Universității de Stat din Ohio din Columbus.

Un vaccin

Chiar mai bine decât să oprim infecția odată ce începe ar fi să construim o apărare înainte ca virusul să ne invadeze sau să îl împiedicăm să se trezească din nou. Intră vaccinurile.

Impactul larg răspândit al mono și legăturile virusului Epstein-Barr cu cancerul și bolile autoimune au stimulat deja cercetarea în domeniul vaccinurilor, astfel încât câteva vaccinuri potențiale sunt deja în curs de realizare. Dar virusul Epstein-Barr are un mod complex de a invada organismul, spune vaccinologul Javier Gordon Ogembo de la City of Hope, un centru de îngrijire a cancerului din Duarte, California. Virusul folosește cel puțin cinci proteine virale pentru a invada atât celulele epiteliale, cât și celulele B. Un vaccin ar trebui să determine un răspuns imunitar care să blocheze intrarea virusului în ambele tipuri de celule pentru a preveni infecția. „Acesta este motivul, cred, pentru care nu a existat un vaccin până acum”, spune Ogembo.

Compania farmaceutică GlaxoSmithKline a dus un vaccin candidat la studii clinice la începutul anilor 2000. Acesta părea să împiedice oamenii să dezvolte mononucleoză, dar nu a atins obiectivul inițial de a preveni infecția în general. Astfel, compania a abandonat vaccinul.

Moderna, compania de biotehnologie devenită celebră pentru vaccinul său eficient COVID-19, a lansat recent un studiu clinic al unui vaccin ARNm pentru virusul Epstein-Barr. Injecția învață organismul să recunoască patru dintre cele cinci proteine virale care ajută virusul să invadeze ambele tipuri de celule, spune imunologul viral Katherine Luzuriaga de la Școala Medicală Chan a Universității din Massachusetts din Worcester, care este implicată în acest studiu. Deocamdată, echipa testează dacă vaccinul stârnește un răspuns imunitar puternic și își face o idee dacă ar putea reduce cazurile de mononucleoză.

În martie, Institutul Național de Sănătate din SUA a lansat un studiu clinic pentru a testa un vaccin care utilizează nanoparticule pentru a învăța organismul să recunoască virusul și să scape de el. Ogembo și colegii de la City of Hope dezvoltă un alt vaccin care folosește un virus modificat ca instructor al sistemului imunitar.

Deși studiile clinice ar putea dezvălui în următorii ani dacă vaccinurile pot controla mononucleoza, vor trece decenii până când cercetătorii vor afla ceva despre impactul potențial asupra cancerului sau a SM, spun Luzuriaga și Ogembo. Speranța este de a vedea un rezultat asemănător vaccinurilor pentru papilomavirusul uman, spune Luzuriaga, care reduc numărul de infecții cu HPV și au dus la o reducere dramatică a cancerelor de col uterin.

Dezvoltarea de vaccinuri terapeutice pentru persoanele care au deja SM ar putea fi, de asemenea, posibilă, spune Ascherio. Scopul ar fi de a împiedica virusul să iasă din somnul său în interiorul celulelor B. Ar fi asemănător cu vaccinul împotriva herpesului zoster, care previne reactivarea dureroasă a virusului varicelo-zosterian în celulele nervoase.

Acesta este și scopul lui Steinman, dar el are în vedere o injecție care ar pune un control asupra răspunsului imunitar nedorit. Steinman și colegii săi au testat un astfel de vaccin pentru a încerca să învețe sistemul imunitar al pacienților cu SM să ignore și să nu dăuneze unei proteine numite proteina de bază a mielinei, care ajută la adăugarea de mielină la nervi. Au existat indicii că vaccinul ar fi putut fi eficient, dar echipa a oprit în cele din urmă proiectul.

„Dacă nu ar fi fost vorba de alte terapii foarte puternice care au fost aprobate în același interval de timp, poate că am fi continuat”, spune Steinman. Acum, el vrea să facă un vaccin care să ajute pacienții cu SM să tolereze, mai degrabă decât să atace, proteina GlialCAM a sistemului nervos central.

Cercetătorii de la BioNTech, de asemenea renumiți pentru dezvoltarea unui vaccin COVID-19, lucrează la ceva similar. La șoarecii cu o boală apropiată de SM, compania a arătat că un vaccin ARNm ar putea împiedica sistemul imunitar să atace proteinele de mielină, a raportat echipa în ianuarie 2021 în Science.

Timpul va spune cât de eficiente ar putea fi oricare dintre aceste lovituri. Dar, având în vedere că studiile oferă din ce în ce mai multe dovezi că virusul Epstein-Barr este legat de multe boli, Ogembo spune că „este timpul să facem un vaccin și să scăpăm de el”.