Primul model genetic uman tocmai a împlinit 20 de ani. Ce urmează?

Pe măsură ce planul principal pentru construirea de oameni împlinește 20 de ani, cercetătorii sărbătoresc atât succesul de referință, cât și caută modalități de a-și consolida deficiențele.

Proiectul genomului uman – care a construit planul, numit genomul uman de referință – a schimbat modul în care este efectuată cercetarea medicală, spune Ting Wang, genetician la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis. „Este foarte, foarte valoros.”

De exemplu, înainte de proiect, medicamentele au fost dezvoltate prin serendipity, dar având modelul principal a dus la dezvoltarea de terapii care ar putea viza în mod specific anumite procese biologice. Ca urmare, au fost aprobate peste 2.000 de medicamente care vizează anumite gene sau proteine ​​umane. Genomul de referință a făcut posibilă, de asemenea, descurcarea rețelelor complicate implicate în reglarea activității genelor (SN: 9/5/12) și aflați mai multe despre modul în care modificările chimice ale ADN-ului modifică această activitate (SN: 2/18/15). De asemenea, a condus la descoperirea a mii de gene care nu produc proteine, ci produc multe ARN-uri utile diferite (SN: 4/7/19). Cercetătorul a prezentat acele realizări și altele pe 10 februarie Natură.

„Aceasta fiind spuse, genomul uman de referință pe care îl folosim are anumite limitări”, spune Wang.

În primul rând, nu este cu adevărat terminat; rămân lacune în șablonul lung de litere ADN de peste 3 miliarde, în special în porțiuni de ADN repetitiv. Acestea sunt găuri în care tehnologia care a construit referința nu face o treabă bună în a citi fiecare scrisoare. Oamenii de știință știu că există ADN acolo, dar nu cât de mult sau cum sunt aranjate literele. Și, în ciuda faptului că este o compilație a ADN-ului a peste 60 de oameni, referința nu încapsulează pe deplin întreaga gamă a diversității genetice umane.

Adăugând diversitate

Una dintre cele mai ușoare modalități de a compila un catalog complet al diversității umane este de a descifra, sau secvența, genomurile a 3 milioane de africani, propune geneticianul medical Ambroise Wonkam de la Universitatea din Cape Town din Africa de Sud, într-un comentariu publicat și pe 10 februarie în Natură. Africa este locul în care își au originea oamenii moderni, iar studii după studii au descoperit mii până la milioane de noi variante genetice în rândul oamenilor de origine africană.

De exemplu, proiectul Human Health and Heredity in Africa, cunoscut sub numele de H3Africa, a descoperit peste 3 milioane de variante nemaivăzute cu o singură literă – cunoscute sub numele de SNPs, prescurtare pentru polimorfisme cu un singur nucleotide – prin examinarea ADN-ului a doar 426 de persoane din diferite părți. din Africa, au raportat cercetătorii pe 28 octombrie în Natură.

Cercetătorii nu vor găsi doar modificări de bază ale ADN-ului atunci când examinează genomurile africane, spune Wonkam. Ei pot descoperi o mulțime de ADN la care nimeni nu se aștepta să fie chiar și în genomul uman. Chiar și oamenilor sănătoși le lipsesc uneori bucăți mari de ADN (SN: 22/10/09). Și unii oameni pot avea mai mult ADN decât alții.

Într-un studiu din 2019 pe 910 persoane de origine africană, cercetătorii au descoperit alte 296,5 milioane de baze ADN care nu se află în referința actuală. Acest lucru sugerează că secvențierea africanilor ar putea descoperi 10% sau mai mult din genomul uman care nu a fost catalogat anterior. Acel material genetic bonus nu este neapărat în golurile pe care cercetătorii le cunoșteau deja. Nu a fost găsit pentru că cei aproximativ 60 de oameni al căror ADN cuprinde referința pur și simplu nu s-au întâmplat să-l poarte.

„Avem nevoie de o bază de date de referință care să fie reprezentativă pentru omenire”, care are rădăcini în originile africane, spune Wonkam. „Variația genomică a populației africane este următoarea frontieră” în genetica umană.

Asta nu înseamnă că cercetătorii ar trebui să înceteze să studieze oameni din alte părți ale lumii, spune el. Un proiect care să examineze genetica islandezilor, de exemplu, ar putea descoperi variante genetice care au apărut printre fondatorii acestei națiuni insulare și sunt încă purtate de oameni astăzi.

Dar diversitatea genetică care a fost prezentă la oamenii moderni înainte ca strămoșii eurasiaților să părăsească Africa cu mii de ani în urmă, este prezentă și astăzi la oamenii de pe acel continent și au apărut mai multe variante pe măsură ce oamenii s-au adaptat la medii specifice sau doar întâmplător.

Cercetările privind variația genetică din Africa îi vor ajuta pe africani să-și înțeleagă mai bine problemele de sănătate. Dar o referință care cuprinde întreaga gamă a diversității genetice umane va ajuta pe toată lumea din lume, spune Wonkam. Deja, noi medicamente care scad colesterolul și alte progrese medicale au venit din studiul ADN-ului oamenilor de origine africană.

Completarea golurilor

În timp ce propunerea lui Wonkam poate rezolva problema diversității genetice, nu corectează neapărat lacunele din genomul de referință existent.

Actualul genomul de referință a fost realizat prin potrivirea unor mici șiruri de ADN ca mii de piese mici de puzzle. În unele părți ale genomului, secvența ADN se repetă din nou și din nou, producând piese de puzzle practic identice. Este greu de știut exact unde merg toate acele piese și câte repetări sunt. Așa că unele piese repetitive au fost lăsate afară, lăsând găuri în puzzle-ul terminat.

Asta poate crea probleme, spune Wang. De exemplu, medicii pot ordona ADN-ul unui pacient și pot găsi o variantă genetică pe care o suspectează că ar putea cauza o problemă de sănătate. Dar dacă ADN-ul suspect nu se află în referința actuală, nu există nicio modalitate de a ști dacă varianta este dăunătoare sau nu.

„Este timpul să abordăm pe deplin această problemă [with] limitările ansamblului actual al genomului uman”, spune Wang. Pentru a face acest lucru, Wang și alți oameni de știință de la Human Pangenome Reference Consortium vor folosi o nouă tehnologie de descifrare a ADN-ului, numită secvențiere pe distanță lungă sau cu citire lungă, pentru a citi fiecare cromozom uman de la un capăt la altul.

În 2020, cercetătorii au raportat prima secvență complet completă a unui cromozom uman, cromozomul X. Acest efort a închis 29 de lacune în secvența de referință pentru acel cromozom, inclusiv 3,1 milioane de baze care se întind pe centromer, partea cromozomului importantă pentru separarea cromozomilor în timpul diviziunii celulare, au raportat cercetătorii pe 14 iulie în Natură. Aflarea mai multe despre centromeri îi poate ajuta pe cercetători să înțeleagă de ce diviziunea cromozomilor merge uneori prost, ducând la cancer sau afecțiuni genetice, cum ar fi sindromul Down.

Acest succes timpuriu sugerează că tehnologia de secvențiere cu citire lungă poate umple golurile din genomul de referință și poate ajuta la găsirea celor 10% din ADN care lipsesc. Echipa pangenome speră să asambla genomuri complete pentru 350 de oameni din întreaga lume.

Și când spune complet, Wang înseamnă complet. Genomul de referință conține mai mult de 3 miliarde de baze ADN, dar celulele umane au mai mult de 6 miliarde de baze. Discrepanța provine din reprezentarea unui singur set de cromozomi în loc de cele două seturi pe care oamenii le moștenesc de fapt, câte unul de la fiecare părinte.

Asta pentru că, atunci când ADN-ul a fost inițial secvențiat, cu ADN-ul unei persoane tăiat în bucăți mici pentru a fi reasamblat ulterior, nu a existat nicio modalitate de a distinge ce bucată mică provenea din cromozomul moștenit de la mama unei persoane de cel moștenit de la tată. Așa că totul a fost amestecat într-unul singur.

Dar prin secvențierea fiecărui cromozom în întregime, cercetătorii vor putea construi o imagine completă a genomului unei persoane, inclusiv determinând exact ce a venit de la fiecare părinte. Aceste imagini complete le pot permite cercetătorilor să urmărească mai bine modelele de moștenire și să urmărească mai ușor sursa genetică a bolilor.

Investiția într-un genom de referință mai bun va avea mari profituri și în alte moduri, spune Wonkam. Proiectul genomului uman a cheltuit 3,8 miliarde de dolari pentru a construi referința existentă. Această investiție nu numai că a avansat medicina genetică, dar a condus și la progrese în studiul bolilor infecțioase, microbilor prietenoși și a altor domenii ale cercetării biomedicale.

A avea un genom de referință cu adevărat complet va fi și mai mult un avantaj, prezice Wonkam. El estimează că proiectul de 10 ani de secvențiere a ADN-ului a 3 milioane de africani va costa aproximativ 450 de milioane de dolari pe an. Dar „vom culege un beneficiu singular, la nivel global, mult dincolo [the cost].”