Speranțele pentru o pastilă ușoară care ar putea combate COVID-19 înainte ca oamenii să ajungă în spital s-au mai diminuat puțin. Noile date despre o pastilă antivirală realizată de Merck împreună cu partenerul său Ridgeback Pharmaceuticals arată că nu este atât de stelară precum s-a crezut la început. Iar medicamentul are dezavantaje care ar putea depăși potențialul său de a combate coronavirusul și de a ține oamenii departe de spital.
Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA cântărește acum dacă să acorde autorizația de utilizare de urgență pentru medicament, numită molnupiravir, după ce grupul consultativ al agenției a votat cu greu pentru a o recomanda pe 30 noiembrie. Medicamentul a fost autorizat pentru utilizare în Regatul Unit la 4 noiembrie. În cazul în care FDA urmează acest exemplu, ar putea sfârși prin a fi doar o măsură provizorie: Unii consilieri au îndemnat deja agenția să fie pregătită să retragă această autorizație de îndată ce apare ceva mai bun.
Găsirea unui tratament timpuriu nu a fost ușoară, astfel încât mulți experți au salutat inițial dezvoltarea molnupiravirului ca un potențial schimbător de joc pentru pandemie: O pastilă care ar putea fi administrată persoanelor la începutul infecției ar putea ajuta la evitarea copleșirii sistemelor de asistență medicală și ar putea scuti persoanele cu risc ridicat de cele mai grave complicații (SN: 7/27/21).
Într-un studiu clinic, medicamentul a arătat semne timpurii de prevenire a spitalizării și a decesului din cauza COVID-19 la persoanele cu risc ridicat de boală severă (SN: 10/1/21). De fapt, rezultatele au fost atât de promițătoare – o reducere cu 48% a riscului relativ de spitalizare sau deces – încât studiul a fost oprit pentru ca medicamentul să ajungă potențial mai devreme la public.
Dar, la 26 noiembrie, Merck a anunțat într-un comunicat de presă că, atunci când toate datele disponibile din studiu au fost disponibile, reducerea riscului relativ a scăzut la 30 la sută împotriva spitalizării și decesului în comparație cu un placebo. Schimbarea a provenit dintr-o scădere inexplicabilă a bolii grave în rândul persoanelor din grupul placebo în ultima parte a studiului.
În datele colectate între 7 mai și 5 august, 53 din 377 de persoane (sau 14,1 la sută) din grupul placebo au fost spitalizate și opt au murit (2,1 la sută). În grupul cu molnupiravir, 28 din 385 de persoane (7,3 la sută) au fost spitalizate și niciuna nu a murit.
Dar o analiză FDA a datelor ulterioare a arătat că, între 6 august și 2 octombrie, 15 dintre cele 322 de persoane (4,7 la sută) din grupul placebo au fost spitalizate și una a murit (mai puțin de 1 la sută). Dintre cei 324 de oameni care au primit molnupiravir în acea perioadă, 20 (6,2 la sută) au fost spitalizați și unul a murit (mai puțin de 1 la sută), ceea ce face ca molnupiravirul să pară să producă rezultate mai proaste decât placebo.
În general, în rândul celor 709 persoane din grupul molnupiravir, au existat 48 de spitalizări și un deces, comparativ cu 68 de spitalizări și nouă decese în rândul celor 699 de persoane care au primit placebo, scăzând eficacitatea de la 48% inițial la 30%.
Sprijin divizat
Luând în considerare această eficacitate mai mică decât se aștepta, comitetul consultativ pentru medicamente antimicrobiene al FDA a ajuns la o decizie divizată 13-10 cu privire la faptul dacă medicamentul antiviral ar trebui să primească autorizația de utilizare de urgență, experții din fiecare parte a votului fiind adesea de acord cu punctele prezentate de partea opusă. Dezbaterea și votul au reflectat o furtună de incertitudini cu privire la eficacitatea medicamentului și la cine ar trebui să îl folosească – lista persoanelor care nu ar fi eligibile este mult mai lungă decât cele cărora majoritatea experților le-ar da medicamentul. Grupul de experți s-a întrebat, de asemenea, dacă medicamentul ar putea duce la apariția unor versiuni și mai periculoase ale coronavirusului, dacă poate provoca întârzieri de creștere la copii sau mutații în ADN-ul uman, precum și alte întrebări fără răspuns.
Virologul John Coffin de la Universitatea Tufts din Boston a declarat în timpul reuniunii FDA că a visat la un medicament cu molecule mici care ar putea trata eficient infecțiile virale. „Nu sunt sigur că [molnupiravir] este cel pe care îl așteptam, dar este tot ce avem în acest moment”. El a votat în favoarea medicamentului, dar s-a numărat printre cei care au îndemnat FDA să se răzgândească în cazul în care vor fi disponibile opțiuni mai bune.
Ceva mai bun ar putea fi deja la orizont dacă o pastilă antivirală produsă de Pfizer își respectă promisiunea timpurie de scădere cu 89% a spitalizării și a decesului în comparație cu placebo, dacă este luată în termen de trei zile de la debutul simptomelor. Acest medicament funcționează diferit de molnupiravir și s-ar putea să nu prezinte aceleași probleme de siguranță.
Un alt tratament timpuriu, anticorpi monoclonali fabricați în laborator, este deja autorizat pentru utilizare la pacienții COVID-19 neinternați (SN: 9/22/20/20). Dar acest tratament trebuie administrat intravenos, ceea ce necesită o deplasare la un centru de perfuzii. Mulți oameni nu au acces ușor la o astfel de facilitate. Unele variante noi ale coronavirusului pot, de asemenea, să se sustragă unora dintre acești anticorpi.
Dezavantajele medicamentelor
Printre îngrijorările legate de autorizarea molnupiravirului se numără posibilitatea ca antiviralul să stimuleze evoluția unor versiuni mai periculoase ale coronavirusului. Pilula antivirală acționează prin producerea de mutații în ARN-ul viral, astfel încât virusurile devin neinfecțioase și, în cele din urmă, încetează să se mai reproducă. Astfel de mutații au loc în întreaga carte de instrucțiuni genetice a virusului, sau genom.
Unele dintre aceste mutații ar putea ajunge în proteina spike, care ajută coronavirusul să pătrundă în celule, sau în alte proteine și să facă virusul mai transmisibil sau mai evaziv la vaccinuri. Aceasta este o temere în special dacă oamenii nu termină tratamentul complet de cinci zile al medicamentului necesar pentru a face virusul inoperabil, ceea ce ar putea duce la noi forme foarte mutate ale virusului care ar putea infecta alte persoane.
„Potențialul ca acest medicament să conducă unele variante foarte provocatoare în public este o preocupare majoră, majoră”, a declarat James Hildreth, un imunolog și președinte al Colegiului Medical Meharry din Nashville.
Reprezentanții Merck au declarat că această posibilitate este puțin probabilă, deoarece după cinci zile de la administrarea chiar și a unei jumătăți de doză de medicament, virușii infecțioși nu au mai putut fi detectați printre participanții la studiu testați. Într-un studiu, compania a găsit șapte pacienți care au prezentat modificări ale proteinei spike a coronavirusului după administrarea molnupiravirului, dar nu a existat nicio dovadă că virușii s-au răspândit la alte persoane sau au afectat sănătatea pacienților (niciunul nu a fost spitalizat sau a murit).
Molnupiravirul ar putea crea, de asemenea, mutații în ADN-ul uman, spun cercetătorii. Medicamentul este un analog nucleozidic – un bloc de construcție ARN artificial care poate imita bazele citozină și uracil. Unele enzime din celulele umane ar putea transforma aceste subunități de ARN într-un bloc de construcție ADN, ceea ce ar putea duce la mutații în ADN-ul uman, în special în celulele care se reproduc rapid, cum ar fi celulele sanguine. Cât de probabilă este această posibilitate este o întrebare deschisă.
Testele de laborator cu bacterii și celule cultivate în vase de laborator au sugerat că medicamentul ar putea provoca astfel de mutații ale ADN-ului în anumite circumstanțe. Dar testele pe animale au sugerat că riscul ca astfel de mutații să se producă efectiv în organism este scăzut. Pentru a reduce șansele apariției unor astfel de mutații, oamenii ar putea lua molnupiravir timp de cel mult cinci zile. Acest timp ar trebui să fie suficient de lung pentru a elimina virusul, dar suficient de scurt pentru a nu provoca daune de durată.
Eligibilitate limitată
Studiile pe animale au indicat, de asemenea, că molnupiravirul ar putea interfera cu creșterea osoasă, astfel încât medicamentul probabil nu ar fi administrat femeilor însărcinate sau copiilor sau adolescenților. Timp de trei luni, cercetătorii au administrat șobolanilor doze de medicament de nouă până la 15 ori mai mari decât cele pe care le-ar primi oamenii. Acei șobolani tineri au avut probleme în a transforma cartilajul de la plăcile de creștere – țesutul de la capătul oaselor lungi care determină lungimea și forma viitoare a osului – în os. Dar problema nu a fost observată dacă șobolanii au fost dozați timp de o lună sau dacă au primit o doză similară cu cea pe care ar primi-o oamenii.
Astfel de probleme osoase nu ar fi o problemă pentru adulți, dar sunt necesare mai multe date înainte de a administra medicamentul copiilor sau femeilor însărcinate, spun experții.
De asemenea, nu este clar dacă medicamentul va ajuta persoanele vaccinate sau dacă va fi eficient împotriva variantei delta. Eficacitatea sa a variat, de asemenea, în funcție de starea de sănătate cu risc ridicat a pacientului. A fost bun pentru a ține persoanele cu obezitate departe de spital, dar mai multe persoane cu diabet au ajuns să fie spitalizate în timp ce luau medicamentul decât în grupul placebo.
Satisfacerea unei nevoi
În continuare, nu există remedii bune pentru persoanele cu COVID-19 ușoară până la moderată. Cu toate acestea, la 30 noiembrie, peste 82.000 de persoane din Statele Unite sunt diagnosticate cu COVID-19 în fiecare zi și peste 800 mor. Se așteaptă ca aceste cifre să crească pe măsură ce numărul de cazuri crește în unele părți ale țării. Noua variantă omicron ar putea adăuga combustibil la acest incendiu dacă se dovedește mai contagioasă decât varianta delta, dominantă în prezent (SN: 12/1/21).
Deci, chiar și cu toate dezavantajele molnupiravirului, autoritățile federale de reglementare ar putea decide că o reducere de 30 la sută a spitalizărilor și a deceselor merită să acorde o autorizație temporară a medicamentului.
Medicamentul ar putea fi util pentru „populația de pacienți potrivită, virusul potrivit la momentul potrivit”, a declarat Lindsey Baden, un medic de boli infecțioase de la Brigham and Women’s Hospital din Boston, care a prezidat comitetul consultativ al FDA. „Pentru mine, acest lucru sugerează cel puțin că există populații unde ar putea exista beneficii”.
Dar trebuie făcute mai multe studii pentru a răspunde preocupărilor legate de medicament, a spus el. „Absența datelor este cea care îi face pe mulți dintre noi să se simtă inconfortabil”.
Președintele Joe Biden a declarat pe 2 decembrie, în timpul remarcilor care prezintă un plan de combatere a variantei omicron, că guvernul a asigurat o rezervă de medicamente și, dacă va fi autorizat, le va distribui în mod similar cu vaccinurile.