La fel ca intrarea într-un club de noapte exclusivist, intrarea într-o celulă bacteriană gram-negativă nu este o sarcină ușoară pentru compușii chimici. Dar acum a fost dezvăluită o strângere de mână secretă: un nou studiu stabilește mai multe reguli pentru a traversa cu succes exteriorul fortificat al celulelor, ceea ce ar putea duce la dezvoltarea antibioticelor extrem de necesare.
„Este o descoperire”, spune microbiologul Kim Lewis de la Universitatea Northeastern din Boston, care nu a fost implicat în lucrare. Modul tradițional de a afla cum compușii trec prin bariera bacteriană este de a studia bariera, spune el. „Au decis să atace problema de la celălalt capăt: care sunt proprietățile moleculelor care le pot permite să pătrundă peste barieră?” Lucrarea care descrie aceste proprietăți este publicată online în Natură pe 10 mai.
Escherichia coli și alte bacterii gram-negative – descrise așa din cauza modului în care arată atunci când sunt expuse la un colorant violet numit pată Gram – au două membrane celulare. Membrana exterioară este impermeabilă la majoritatea antibioticelor, spune Paul Hergenrother, biolog chimist la Universitatea din Illinois din Urbana-Champaign. „Chiar dacă un medicament ar putea fi foarte bun la uciderea acelui agent patogen gram negativ, este posibil să nu poată pătrunde în bacterii”, spune el.
Multe antibiotice care au fost eficiente împotriva bacteriilor gram-negative devin nesigure, deoarece bug-urile au dezvoltat rezistență (SN: 15.10.16, str. 11). Pentru a încuraja dezvoltarea medicamentelor, în februarie, Organizația Mondială a Sănătății a lansat o listă de agenți patogeni care sunt rezistenți la mai multe medicamente și amenință sănătatea umană. Toate bacteriile din grupul de prioritate critică sunt gram-negative.
Titluri Știri științifice, în căsuța dvs. de e-mail
Titluri și rezumate ale celor mai recente articole Știri științifice, livrate în căsuța dvs. de e-mail în fiecare joi.
multumim pentru inregistrare!
A apărut o problemă la înregistrarea dvs.
Membrana exterioară a celulelor gram-negative este punctată cu proteine numite porine. Aceste structuri de canal permit bacteriilor să preia nutrienții. Acele antibiotice care pot pătrunde în interiorul bacteriilor gram-negative trec de obicei prin porine, spune Hergenrother.
Pentru a descoperi ceea ce trebuie și nu trebuie făcut în trecerea porinelor, grupul lui Hergenrother a sintetizat 100 de compuși care împărtășesc caracteristici cu antimicrobienii găsiți în natură, cum ar fi cei din plante. Cercetătorii au luat fiecare compus și l-au incubat E coli bacterii într-un tub timp de 10 minute și apoi măsurat cât de mult a intrat în interiorul celulelor.
O caracteristică a ieșit în evidență printre cei zece compuși care s-au acumulat semnificativ în interiorul celulelor bacteriene: toți conțineau o grupă amină, o grupare chimică care conține elementul azot.
Apoi, echipa a colectat un set mai mare de compuși care au grupări amină și a măsurat din nou dacă compușii s-au acumulat sau nu în interior. E coli celule. Cercetătorii au folosit un program de calculator pentru a prezice ce alte atribute ar fi necesare pentru a trece prin porine. Această analiză a arătat că un compus ar trebui să fie rigid, mai degrabă decât flexibil, și plat, spre deosebire de sferic. Este mult mai ușor să pui o riglă printr-o deschidere îngustă decât o minge de baschet, notează Hergenrother.
Pentru a testa noile reguli, cercetătorii au apelat la un antimicrobian numit deoxinibomicină. Acest compus este eficient numai împotriva bacteriilor gram-pozitive, care au o singură membrană celulară. Deoxinibomicina este plată și rigidă, așa că are deja „parametrii geometrici potriviți”, spune Hergenrother. Acest lucru îl face un compus bun „pentru a încerca să adăugați o amină, într-un loc care nu perturbă modul în care interacționează cu ținta biologică”.
Echipa a sintetizat un derivat de deoxinibomicină cu o grupă amină și a testat compusul împotriva unui număr de agenți patogeni gram negativi care sunt rezistenți la multe antibiotice. Deoxinibomicină modificată a ucis cu succes toate tipurile de agenți patogeni testați, cu excepția unuia.
Este posibil ca alte antibiotice care vizează în mod specific bacteriile gram-pozitive ar putea fi transformate în medicamente care ucid și insectele gram-negative, respectând noile reguli, spune Hergenrother. Și păstrarea acestor linii directoare în minte atunci când se adună colecții de compuși ar putea face ca screeningul candidaților la medicamente să aibă mai mult succes.
Cercetarea ar putea, de asemenea, „reanima efortul eșuat de a proiecta rațional antibiotice”, spune Lewis. Cunoscând regulile, este posibil să se construiască un compus care să-și lovească ținta bacteriană și să aibă caracteristicile necesare pentru a pătrunde în bariera țintei.