Lipsa ARN-urilor circulare poate declanșa lupusul

Lipsa anumitor molecule genetice misterioase poate scăpa de sub control sistemul imunitar și poate duce la lupus.

Persoanele cu lupus au niveluri mai mici decât cele normale de ARN circular, declanșând o reacție imună menită să lupte împotriva virușilor, au descoperit biochimistul Lingling Chen de la Institutul de Biochimie și Biologie Celulară din Shanghai și colegii ei. Activarea mecanismelor de luptă împotriva virusurilor din organism atunci când nu există viruși dăunători poate determina sistemul imunitar să atace organismul. Echipa a descoperit că creșterea nivelului acestor ARN, cunoscut sub numele de circRNA, în celulele prelevate de la pacienții cu lupus a restabilit activitatea normală a unei proteine ​​implicate în trezirea unui braț al sistemului imunitar.

Cercetarea, raportată pe 25 aprilie în Celulăridică „o posibilitate intrigantă ca introducerea anumitor ARN-uri să poată diminua autoimunitatea asociată cu lupusul, sugerând ARN circular ca strategie terapeutică”, spune Howard Chang, genetician la Universitatea Stanford, care nu a fost implicat în lucrare.

Cel mai frecvent tip de lupus, lupusul eritematos sistemic, este o afecțiune autoimună în care sistemul imunitar atacă țesuturile și organele proprii ale corpului. Deși numărul exact de persoane cu această formă de lupus nu este cunoscut, estimările variază între 161.000 și 322.000 de persoane în Statele Unite.

Oamenii de știință știu de zeci de ani că celulele produc ARN circular la niveluri scăzute, în timp ce produc ARN mesager sau ARNm. În timpul acestui proces, instrucțiunile ADN din gene sunt copiate în ARN. Acea copie inițială conține atât instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine, cât și întinderi de informații, numite introni, care nu sunt necesare pentru producerea proteinelor. Celulele taie apoi ARN-urile lungi și unesc împreună instrucțiunile de producere a proteinelor în ARNm, lăsând afară intronii. Uneori, intronii și celelalte bucăți ale ARN-ului original sunt „splicate înapoi” într-o buclă închisă de ARN circular. ARN-urile circulare sunt un tip de ARN necodant, care nu produc proteine, dar pot avea alte funcții (SN: 13.5.19, str. 22).

„De la descoperirea ARN-urilor circulare, marea întrebare este: fac ei ceva? Și dacă fac ceva, ce fac?” spune Lynne Maquat, un biolog ARN și biochimist la Universitatea din Rochester, Școala de Medicină și Stomatologie din New York. „Această lucrare ne oferă un motiv convingător pentru a crede că aceștia reduc răspunsul imun înnăscut.”

Imunitatea înnăscută se referă la un sistem de apărare furnizat de celule care patrulează corpul și ucid invadatorii. O a doua linie de imunitate, numită imunitate adaptivă, implică anticorpi și alte celule care învață care invadatori sunt prieteni sau inamici.

Cercetătorii au studiat, în general, ARN-urile circulare pe rând pentru a le învăța funcțiile, dacă este cazul, spune Jørgen Kjems, biolog molecular la Universitatea Aarhus din Țările de Jos. Dar echipa lui Chen a studiat ARN-urile circulare ca grup, în special pe cele care nu sunt complet rotunde. Echipa a descoperit că unele ARN circulare monocatenar în mod normal au segmente care se potrivesc cu alte părți ale aceluiași ARN-uri pentru a forma întinderi dublu catenare. Privite în două dimensiuni, moleculele arată un pic ca străzile care se întâlnesc într-un sens giratoriu. Acele ARN-uri circulare pot bloca activitatea unei proteine ​​numite PKR, care pornește imunitatea înnăscută.

Când un virus infectează o celulă, activează o proteină numită RNază L care taie ARN-urile circulare, au descoperit cercetătorii. Fără circRNA, PKR este liber să cheme trupe imunitare înnăscute pentru a urmări virusul.

Dar la persoanele cu lupus, nivelurile circulare de ARN sunt deja mai mici decât în ​​mod normal, așa că activitatea PKR este mai mare decât de obicei. ARN-urile circulare cu regiunile dublu catenare au atenuat activitatea PKR în celulele prelevate de la pacienții cu lupus. Dar ARN-urile circulare care nu conțin regiuni dublu catenare nu au făcut-o, au descoperit cercetătorii.

Grupului lui Chen îi lipsește dovada pistolului care ar lega în mod concludent lipsa de ARN circular de lupus, spune Kjems. „Dar aceasta este o idee interesantă care este susținută de destul de multe dovezi.”