Descoperirea modului în care celulele simt oxigenul câștigă premiul Nobel pentru medicină 2019

Un trio de oameni de știință a câștigat Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 2019 pentru munca lor privind modul în care celulele simt și răspund la oxigen.

Gregg Semenza de la Johns Hopkins University School of Medicine, William Kaelin de la Dana-Farber Cancer Institute din Boston și Peter Ratcliffe de la Francis Crick Institute din Londra au făcut descoperiri legate de sistemul HIF, proteine ​​care ajustează răspunsul celulelor la oxigen. Cei trei cercetători vor împărți premiul de 9 milioane de coroane suedeze, sau mai mult de 900.000 de dolari.

La fel ca lumânările sau cuptoarele, celulele au nevoie de oxigen pentru a funcționa corect. Dacă oxigenul nu este reglat corespunzător, celulele ar putea muri. Lucrarea are implicații pentru aproape fiecare aspect al fiziologiei, de la metabolism la exerciții fizice, imunitate, dezvoltarea embrionului și răspunsul la lipsa de oxigen la altitudini mari, a remarcat Randall Johnson, membru al comitetului Nobel, în timpul anunțării premiului de către Adunarea Nobel a Karolinska. Institutul din Stockholm pe 7 octombrie. Sistemul HIF joacă un rol în anemie, cancer, atac de cord, accident vascular cerebral și alte tulburări.

„Celulele, la propriu și la figurat, nu trăiesc într-un vid”, spune Dennis Brown, fiziolog celular la Spitalul General Massachusetts și la Harvard Medical School din Boston. De fapt, „viața așa cum o știm noi nu ar exista fără oxigen”, spune el. Timp de mulți ani, oamenii de știință au înțeles că celulele se pot adapta la diferite niveluri de oxigen, dar nu au știut cum se face până când cei trei noi laureați și-au făcut descoperirile, spune Brown, care este și directorul științific al Societății Americane de Fiziologie.

Semenza și Ratcliffe au descoperit că toate celulele pot simți când nivelul de oxigen scade. „Corpul tău face tot felul de lucruri pentru a menține nivelul de oxigen adecvat ridicat în sânge și în țesuturi”, spune biologul celular Andrew Murray de la Universitatea Harvard. De exemplu, la altitudini mari, unde aerul este mai subțire, organismul răspunde la lipsa de oxigen suficient, o afecțiune cunoscută sub numele de hipoxie, activând producția de eritropoietină. Această proteină, numită adesea EPO, este un hormon produs de rinichi și semnalează măduvei osoase să producă globule roșii. Deoarece celulele roșii din sânge conțin hemoglobină, care transportă oxigenul în întregul corp, producerea mai multor globule roșii crește cantitatea de oxigen din celule și țesuturi.

Semenza a continuat să identifice factorul inductibil de hipoxie sau HIF, un complex de proteine ​​care activează activitatea genelor necesare pentru a produce eritropoietina și alte proteine ​​care ajută celulele să se adapteze la condițiile cu oxigen scăzut.

Excursionari pe Everest
La altitudini mari, cum ar fi drumețiile în apropierea Muntelui Everest (ilustrat), organismul răspunde la nivelurile scăzute de oxigen, împiedicând descompunerea unui set cheie de proteine. Aceasta crește nivelurile de hormon eritropoietina, stimulând producția de globule roșii care transportă oxigen. Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină 2019 a fost acordat pentru descoperirea acestui mecanism molecular.Marc Bruxelle/Shutterstock

Ratcliffe, un fiziolog de rinichi, a descoperit că celulele produc în mod constant proteinele HIF, dar dacă există suficient oxigen, celulele mestecă prompt acele proteine, spune Murray. HIF și alte proteine ​​programate pentru distrugere sunt etichetate cu un semn „mănâncă-mă”, sub forma unei mici proteine ​​numite ubiquitină (SN: 13/10/04).

Cam în același timp în care Ratcliffe și-a făcut descoperirea, Kaelin, un biolog de cancer și un investigator al Institutului Medical Howard Hughes, studia un cancer moștenit numit boala von Hippel-Lindau. Persoanele cu acest cancer ereditar au adesea tumori în pancreas, rinichi și glandele suprarenale, precum și în sistemul nervos central. Tumorile sistemului nervos pot asemăna cu încurcături ale vaselor de sânge și uneori produc eritropoietină, un indiciu că celulele au un nivel scăzut de oxigen.

Kaelin a descoperit că proteinele, cunoscute sub denumirea de complexul VHL, deoarece merg prost în aceste tipuri de cancer, ajută la aplicarea etichetei „mânâncă-mă” pe HIF, declanșând distrugerea acestuia. Kaelin a investigat cum VHL știe când să eticheteze HIF și când să o lase în pace. Când nivelurile de oxigen sunt normale, HIF prezintă grupări hidroxil (fiecare o moleculă de oxigen și o moleculă de hidrogen sau OH). Grupurile lui Ratcliffe și Kaelin au identificat enzimele responsabile de lipirea grupărilor hidroxil, care este semnalul pentru VHL pentru a iniția distrugerea HIF. Când nivelul de oxigen scade, HIF este lipsit de grupări hidroxil și VHL îl ignoră, permițând HIF să declanșeze producția de eritropoietină și alte proteine ​​necesare pentru a supraviețui cu oxigen scăzut.

Mutațiile care inactivează VHL cresc nivelul HIF, astfel încât celulele canceroase își pot stimula activitățile de captare a oxigenului și pot încuraja creșterea vaselor de sânge în tumori, un proces numit angiogeneză (SN: 22/02/17). HIF este, de asemenea, implicat în activarea producției unei proteine ​​numite VEGF, care stimulează creșterea vaselor de sânge.

Acest lucru este deosebit de important în cancer, deoarece celulele canceroase cresc rapid și își epuizează aportul de oxigen. Tumorile pot crește până la aproximativ 1 milimetru în diametru fără a face noi vase de sânge, deoarece oxigenul poate difuza doar la aproximativ jumătate de milimetru de un capilar înainte ca celulele să-l consume, spune Murray.

Unii cercetători lucrează la terapii care ar putea opri HIF în celulele canceroase, sufocându-le. Activarea răspunsurilor cu oxigen scăzut ar putea ajuta, de asemenea, la limitarea daunelor cauzate de atacuri de cord sau boli de rinichi, spune Brown.

Medicamentul roxadustat, care manipulează sistemul HIF, a fost aprobat în China pentru a trata anemia la pacienții cu boală cronică de rinichi. Oamenii dezvoltă anemie atunci când rinichii își pierd funcția, deoarece organele nu produc suficientă eritropoietină. Roxadustat blochează enzimele care descompun în mod normal HIF, menținând acest comutator pornit pentru a crește nivelurile de eritropoietină și producția de globule roșii.

Cei trei cercetători nu au colaborat direct, a spus Kaelin într-o conferință de presă ținută la Dana-Farber. Dar „ne vedeam la întâlniri și discutam acolo, sau la baruri după aceea, despre lucrurile care vor apărea în presă peste șase luni și cred că schimbul liber de idei a accelerat domeniul. Ne-a permis să atingem viteza de evacuare și să mergem mult mai repede.”

Descoperirile trio-ului au fost făcute în anii 1990, dar durează adesea zeci de ani până când Adunarea Nobel să acorde premiul, așteaptă „anul în care impactul deplin al descoperirii a devenit evident”, potrivit regretatului Ralf Pettersson, fost președinte. a comisiei de selecție pentru Nobel de la Institutul Karolinska.

„Este foarte clar că acum înțelegem această schimbare biologică fundamentală”, a spus Johnson. „Pare o poveste completă și clară.”

Într-un interviu postat pe site-ul web al Premiului Nobel, Ratcliffe a spus: „Ne-am ocupat de problema reglementării EPO, care ar fi putut părea – și părea unora – ca o zonă de nișă. Dar am crezut că este tratabil, poate fi rezolvat de cineva… Ca în aproape orice știință de descoperire, impactul acesteia devine evident mai târziu. Nu am prevăzut cu adevărat raza largă a sistemului când am început lucrul.”

Când a venit vorba de câștigarea unui Nobel, Kaelin a mărturisit că „mi-am permis uneori să visez că poate într-o zi se va întâmpla asta”. Dar în ziua de luni Nobel, Kaelin a visat în schimb că ceasul lui indică 5:45 am EST — la 15 minute după ce anunțul era programat să aibă loc la Stockholm — și a fost ignorat pentru premiu. De fapt, el a fost ultimul dintre cei trei câștigători la care a ajuns, deoarece comitetul Nobel a fost nevoit să-și sune sora pentru a obține numărul de telefon. Când Kaelin a primit în sfârșit apelul pe care îl spera, „a fost atât de suprarealist și am avut acest fel de sentiment extracorp”, a spus el.

Semenza, între timp, a spus că până acum „a fost un an prost”. A căzut pe scări în casa lui pe 31 mai și și-a rupt patru vertebre cervicale la gât. A dormit prin prima încercare a comitetului Nobel de a-l suna, dar a ajuns la telefon la timp când au sunat înapoi. „Nu am putut să spun prea multe despre nimic pentru că am fost atât de șocat și surprins”, a spus el la o conferință de presă la Johns Hopkins.