De ce a dominat varianta delta a coronavirusului în 2021

Anul 2021 a fost un an al variantelor coronavirusului.

Alpha și beta au dat startul anului, iar mai multe variante îngrijorătoare mai târziu, omicron îl încheie. Modul în care omicron ar putea ajunge să definească viitorul pandemiei rămâne incert. Dar chiar dacă omicronul vine în forță, o variantă, care a ajuns să domine la nivel global la mijlocul anului într-un mod în care variante precum alfa și beta nu au făcut-o niciodată, continuă să definească în mare măsură pandemia în acest moment: delta.

Lucrurile păreau de fapt să se îmbunătățească în unele părți ale lumii la sfârșitul primăverii și începutul verii anului 2021, la un an și jumătate de la începutul pandemiei COVID-19. În Statele Unite, de exemplu, milioane de oameni fuseseră vaccinați, cazurile de boală erau în scădere, iar oamenii începeau să socializeze și să își reia activitățile normale.

Dar apoi delta a lovit puternic. Depistat pentru prima dată în India în octombrie 2020, această variantă a SARS-CoV-2, coronavirusul care provoacă COVID-19, a cuprins rapid întreaga lume, suplinind alte versiuni ale virusului în 2021 (SN: 7/2/21). Delta a copleșit sistemele de sănătate, a sfâșiat populațiile nevaccinate și a arătat că și cei vaccinați erau vulnerabili, provocând unele cazuri de descoperire.

În curând a devenit clar de ce delta face atâtea ravagii. Persoanele infectate cu delta produc mai mult virus și îl răspândesc mai mult timp decât persoanele infectate cu alte variante, au raportat cercetătorii în Boli infecțioase clinice în luna august. Ca urmare, infecțiile delta sunt mai contagioase. Luați în considerare două scenarii într-o comunitate în care nimeni nu are imunitate la coronavirus: O persoană infectată cu o versiune anterioară a virusului – cea identificată pentru prima dată în Wuhan, China, care a declanșat pandemia – ar putea transmite virusul la alte două sau trei persoane. Dar o persoană infectată cu delta îl poate transmite la cinci sau șase persoane.

Delta își datorează succesul unor mutații în unele dintre proteinele sale. Să luăm, de exemplu, o mutație numită R203M în nucleocapsida coronavirusului, sau proteina N, situată în interiorul virusului. Această mutație poate crește cantitatea de ARN viral care poate fi produsă sau poate face ca proteina N să își facă mai ușor treaba, împachetând ARN-ul în particulele virale nou asamblate, au raportat cercetătorii în Science în noiembrie.

Mutații similare cu cea a virusului delta au apărut ici și colo în alte variante care s-au dovedit capabile să se răspândească mai ușor sau să se sustragă mai bine apărării imunitare a organismului decât virusul original. Printre acestea se numără alfa, observată pentru prima dată în Regatul Unit; beta, caracterizată pentru prima dată în Africa de Sud; și gamma, observată pentru prima dată în Brazilia. Varianta omicron, recent descoperită, descrisă pentru prima dată în Africa de Sud și Botswana, împărtășește, de asemenea, unele dintre aceleași mutații (SN: 12/1/21 DECEMBRIE).

Unele dintre multitudinea de mutații din delta sunt identice cu cele găsite în alte variante, în timp ce altele modifică același element constitutiv al proteinei, sau aminoacid, într-un mod diferit sau apar în aceeași parte a virusului. De exemplu, alfa și omicron au, de asemenea, aceeași mutație a celui de-al 203-lea aminoacid din proteina N, dar este o schimbare de aminoacid diferită de cea observată în delta. Iar unele mutații sunt complet noi pentru delta.

Oamenii de știință nu cunosc încă efectul pe care toate aceste schimbări îl au asupra capacității delta de a se replica sau de a se răspândi la alții. Mai mult, delta continuă să evolueze, primind modificări suplimentare în timp. Dar studiile s-au concentrat asupra constelației unice de mutații care decorează proteina spike a virusului. Este vorba de proteina cu noduri care se află în fiecare coronavirus și care ajută virusul să se fixeze și să invadeze celulele umane. Ceea ce pare a fi un boboc individual este de fapt compus din trei piese identice care se potrivesc între ele, fiecare purtând același set de mutații.

Unele dintre mutațiile proteinei spike a lui delta pot ajuta virusul să pătrundă mai ușor în celule, unde transformă mașinăria celulară în fabrici de fabricare a virusurilor. Două dintre acestea, denumite T478K și L452R, sunt situate în mod avantajos pe domeniul de legare a receptorului. Aceasta este partea din proteina Spike care se atașează la ACE2, o proteină de pe suprafața celulelor gazdă.

Alte mutații apar într-o regiune a proteinei spike numită domeniul N-terminal, care este o țintă cunoscută a anticorpilor neutralizatori ai sistemului imunitar. Aceste mutații pot ajuta virusul să eludeze acești anticorpi, care pot împiedica virusul să infecteze celulele.

Și totuși, alte două mutații, P681R și D614G, pot ajuta la pregătirea virusurilor nou create pentru a ieși la cucerire. Aceste mutații sunt cuibărite în apropierea liniei de demarcație pentru două părți ale proteinei spike, S1 și S2. Aceste părți trebuie să fie separate pentru a permite coronavirusului să se angajeze în gimnastica necesară pentru a-l ajuta să fuzioneze cu membrana viitoarei sale celule gazdă umane.

Celulele umane ajută de fapt la acest proces: În interiorul celulelor infectate, o proteină umană numită furină taie proteina spike între segmentele S1 și S2, deschizând domeniul de legare a receptorului astfel încât să poată prinde mai bine ACE2. Mutațiile P681R și D614G pot face ca proteina spike să fie mai ușor de tăiat de furină. Odată tăiate, virusurile nou create sunt pregătite să infecteze alte celule.

Luate împreună, aceste mutații ajută delta să pătrundă mai repede în celule și să îndeplinească mai multe sarcini mai bine decât alte variante. Ca urmare, în 2021, delta a reușit să devină varianta dominantă din lume.

Iată cum anumite mutații specifice ale proteinei delta spike pot ajuta la o preluare a celulelor:

ilustrarea mutațiilor D614G, L452R și T478K pe domeniul de legare a receptorului proteinei spike, în timp ce se fixează pe proteina ACE2 de pe suprafața unei celule umane.
Domeniul de legare a receptorului proteinei Spike se fixează pe o proteină numită ACE2 pe suprafața unei celule umane.Falconieri VisualsDomeniul de legare a receptorului proteinei Spike se fixează pe o proteină numită ACE2 pe suprafața unei celule umane.Falconieri Visuals

1. Unele mutații permit proteinei spike să se agațe mai bine de celule.

Coronavirusul își începe pătrunderea celulară prin agățarea de o proteină numită ACE2 care se află pe suprafața multor tipuri de celule umane. Trei mutații pot face ca delta să fie mai agățată decât alte variante.

D614G întrerupe unele interacțiuni moleculare în proteina spike în apropierea unei balamale care controlează dacă domeniul de legare a receptorului se află într-o poziție închisă, unde este protejat de anticorpi, sau într-o poziție deschisă, astfel încât să poată apuca ACE2. Cu mutația D614G, este mai probabil ca una sau mai multe porțiuni ale proteinei care agață ACE2 să fie deschise pentru acțiune.

L452R poate consolida interacțiunea dintre ACE2 și proteina spike, ceea ce face ca virusul să aibă mai multe șanse de a infecta celulele. Schimbarea schimbă încărcătura unui bloc de construcție proteică dintr-o parte esențială a proteinei spike de la neutră la pozitivă. Astfel, ca un magnet atras de metal, mutația pare să facă proteina spike să se lege mai strâns de o parte a ACE2 care are o sarcină negativă.

T478K este unic pentru varianta delta. Deocamdată nu este clar ce face, dar, la fel ca L452R, ar putea contribui la întărirea controlului proteinei spike asupra ACE2.

ilustrație a unei proteine TMPRSS2 care taie o parte din proteina spike, astfel încât coronavirusul să se poată infiltra în membrana celulei, să-și adauge ARN-ul și să creeze noi virusuri.
O proteină umană numită TMPRSS2 taie o parte din proteina spike, permițând coronavirusului să fuzioneze cu membrana celulei și să-și arunce ARN-ul în interior pentru a crea noi viruși.Falconieri VisualsO proteină umană numită TMPRSS2 taie o parte din proteina spike, permițând coronavirusului să fuzioneze cu membrana celulei și să își arunce ARN-ul în interior pentru a crea noi viruși.Falconieri Visuals

2. Unele mutații permit delta să fuzioneze mai bine cu membrana celulei, deschizând calea pentru ca coronavirusul să își descarce materialul genetic în celulă.

Odată ce delta se prinde de ACE2, o proteină umană numită TMPRSS2 taie o parte din proteina spike. Ca urmare, porțiunea S1 a proteinei este eliminată, eliberând porțiunea S2 a proteinei pentru a se răsuci în formă pentru următoarea etapă a procesului: fuziunea cu celula. Unele dovezi sugerează că delta ar putea fi mai bună în a renunța la S1, ceea ce face mai ușoară ruperea în celule.

L452R poate ajuta virusul să fuzioneze cu membrana din exteriorul celulei pe care încearcă să o infecteze. Acest lucru permite virusului să își elibereze materialul genetic și să înceapă să deturneze mașinăria celulei pentru a începe să facă mai multe copii ale sale.

P681R poate crea o porțiune de aminoacizi de bază care ar putea ajuta virusul să fuzioneze mai bine cu membrana celulară, ajutând astfel mai mulți viruși să pătrundă în mai multe celule.

Ca urmare a acestor modificări și a altor modificări, delta poate fuziona cu celulele mai repede și poate intra în celule care au niveluri mai scăzute de ACE2 care le împânzesc suprafața decât alte variante, au raportat cercetătorii în Science în octombrie.

După ce virusul fuzionează cu celula, își eliberează ARN-ul și își transformă noul bârlog într-o fabrică de viruși: ARN-ul viral este copiat, ribozomii umani produc proteine virale și celula produce copii aproape identice ale coronavirusului. Pe măsură ce virusul face copii ale ARN-ului său, acesta poate face greșeli de scriere. Uneori, erorile genetice ajută virusul, ceea ce poate da naștere la variante precum delta. Dar nu toate modificările sunt bune pentru virus. Unele greșeli genetice cauzează deteriorarea proteinelor virale, ceea ce înseamnă că virușii cu acele mutații nu pot infecta celule noi. Alte modificări nu au niciun efect asupra virusului.

ilustrație a proteinei furin care taie proteina spike, care conține mutațiile P681R și D614G, a virusurilor nou create
O proteină umană numită furină taie proteina spike a virusurilor nou create, pregătind aceste virusuri să infecteze alte celule.Falconieri VisualsO proteină umană numită furină taie proteina spike a virusurilor nou create, pregătind aceste virusuri să infecteze alte celule.Falconieri Visuals

3. Unele mutații delta pot pregăti mai bine virusurile nou create pentru a infecta mai ușor celulele.

Înainte ca virusurile nou create să fie eliberate din celulă, proteina umană furin taie proteina spike între S1 și S2. Acest lucru permite proteinei spike să adopte forma corectă pentru a agăța celulele umane și pregătește proteina pentru a permite o mai bună fuziune a membranei.

Delta poate fi mai tăioasă decât alte variante.

Mutații D614G și P681R poate crește numărul de proteine spike tăiate de furină pe fiecare virus nou creat, pregătind mai bine virusurile pentru a intra în alte celule.

D614G face mai ușor pentru Furin să-și facă tăieturile. Această tăietură preliminară are loc într-un loc diferit de tăietura TMPRSS2. Mutația poate, de asemenea, să crească numărul de proteine spike pe fiecare copie a virusului.

Ca și D614G, P681R poate, de asemenea, să crească numărul de proteine spike tăiate de proteina furin din celulele umane, ceea ce permite virusurilor nou create să infecteze noi celule.

ilustrație care arată cum anticorpii atacă proteina spike de pe particulele de virus și le blochează intrarea în celule
Anticorpii se pot lipi de proteina spike pentru a împiedica virusul să pătrundă în celule, dar mutațiile din locuri strategice pot ajuta virusul să evite acest atac al sistemului imunitar.Falconieri VisualsAnticorpii se pot lipi de proteina spike pentru a împiedica virusul să pătrundă în celule, dar mutațiile din locații strategice pot ajuta virusul să evite acest atac al sistemului imunitar.Falconieri Visuals

4. Unele mutații pot ajuta virușii nou-eliberați să se sustragă anticorpilor în timp ce virusurile caută alte celule pe care să le infecteze.

Sistemul imunitar al persoanelor care s-au recuperat după o infecție sau al celor care au fost vaccinate produce anticorpi împotriva coronavirusului. Mai multe dintre mutațiile delta pot ajuta virusul să eludeze acești anticorpi, care altfel ar bloca intrarea virusului în alte celule.

T19R, G142D, R158G și două pete – numite E156del și F157del în care aminoacizii lipsesc din proteină pot ascunde părți ale virusului de anticorpi, ajutându-l să treacă de apărarea sistemului imunitar.

T478K, mutația unică pentru varianta delta, este aproape de același punct ca și E484K, o mutație care a fost implicată în tactica de evitare a anticorpilor a variantei beta.