Cum mutațiile lui Omicron îl fac cea mai infecțioasă variantă de coronavirus de până acum

În noiembrie, o nouă variantă de coronavirus a luat lumea cu asalt. Omicron a provocat de atunci un val de infecții fără precedent, lovind aproximativ 90 de milioane de persoane în doar 10 săptămâni. Aceasta reprezintă mai multe cazuri de COVID-19 decât cele înregistrate în tot anul 2020.

Omicron a lăsat, de asemenea, oamenii de știință să se scarpine în cap. Este plin de mutații, ceea ce în mod normal ar putea condamna un virus. Primele experimente au arătat că omicron nu a fost nici pe departe la fel de bun ca și campionul anterior al variantei coronavirusului, delta, în ceea ce privește fuziunea cu membrana unei celule – crucială pentru infectarea acelei celule – sau replicarea în celulele pulmonare. Și totuși, iată-l aici, măturând delta practic de pe hartă în doar câteva săptămâni în unele locuri (SN: 2/10/22). Omicron a reușit chiar să infecteze persoane care aveau deja imunitate la virus în urma vaccinurilor sau a unor cazuri anterioare de COVID-19. Cum, se întrebau cercetătorii, a reușit Omicron să facă acest lucru?

„Este o variantă foarte interesantă”, spune virusologul Shan-Lu Liu, care codirijează programul Viruses and Emerging Pathogens de la Universitatea de Stat din Ohio din Columbus. „Eu o numesc ciudată”.

Cercetătorii din Botswana și Africa de Sud au fost primii care au dezvăluit componența genetică a omicronului. Analiza lor a dezvăluit mai mult de 60 de mutații, inclusiv 42 de modificări numai în proteina spike a omicronului – structura noduroasă de pe suprafața virusului care inițiază o pătrundere în celule și poate ajuta la eludarea apărării anticorpilor. Unele dintre aceste mutații au apărut în variantele anterioare, inclusiv în alfa și delta. Dar omicron are modificări și combinații unice de mutații care nu au mai fost văzute până acum.

Oamenii de știință s-au străduit să descopere modul în care aceste modificări afectează capacitatea lui omicron de a infecta oamenii și de a provoca boli. Cercetătorii din întreaga lume infectează celule în vase de laborator cu imitații ale omicronului, punând virusul sub microscop, testând varianta virală pe animale de laborator și examinând înregistrări medicale și de altă natură, toate pentru a descoperi ce face ca varianta să funcționeze. Iată ce au descoperit oamenii de știință până acum.

1. Omicron se menține împreună.

Secretul transmisibilității crescute a omicronului s-a dovedit a fi evaziv. Proteina spike este cu siguranță una dintre cheile succesului său, permițând omicron să infecteze aproape de 10 ori mai multe celule decât versiunile anterioare ale virusului, cercetătorii din China au raportat 17 decembrie în Transducția semnalelor și terapia țintită.

Este „distinctă de toate celelalte variante, din punct de vedere structural”, spune biologul structural Priyamvada Acharya. Ea și colegii ei de la Duke Human Vaccine Institute din Durham, N.C., au folosit microscopia crioelectronică și alte tehnici pentru a examina proteina spike a lui omicron.

În studiile anterioare, cercetătorii, inclusiv Acharya, au identificat modul în care anumite mutații au dat un avantaj variantelor anterioare. De exemplu, unele mutații în proteina spike a variantei delta au ajutat acea versiune a coronavirusului să prindă mai ușor o proteină umană numită ACE2 sau să fuzioneze mai ușor cu celulele umane (SN: 12/16/21). Omicron împărtășește unele dintre aceste mutații, dar are multe altele care schimbă drastic modul în care se comportă varianta. „Nu este vorba doar de un singur lucru”, spune Acharya. „Este vorba de mai multe proprietăți ale vârfului care conferă un avantaj lui omicron”.

La fel ca alte versiuni ale coronavirusului, fiecare dintre vârfurile noduroase ale lui omicron este format din trei piese identice care se prind împreună într-o singură unitate. Fiecare dintre aceste piese are o porțiune articulată, asemănătoare cu un deget, numită domeniu de legare a receptorului, care se întinde, la fel ca pintenii unei mașini cu gheare, pentru a prinde ACE2 și a ancora virusul la celula pe care o va infecta.

Mulți anticorpi care împiedică virusul să pătrundă în celule vizează aceste degete. Dar omicronul își păstrează articulațiile îndoite, ascunzând bucățile pe care anticorpii le vor ataca, au raportat Acharya și colegii săi într-o preimprimare, care nu a fost încă revizuită de colegi, postată la 26 ianuarie la bioRxiv.org.

Această strategie cu pumnul închis ajută varianta să eludeze sistemul imunitar. Dar, în cele din urmă, degetele trebuie să se extindă pentru a apuca ACE2. Unele mutații încarcă în esență gheara lui omicron cu un arc, astfel încât să poată scoate cel puțin un deget pentru a agăța ACE2. Astfel, Acharya și colegii săi au descoperit că unele dintre proteinele de tip „spike” care împânzesc suprafața virusului indică întotdeauna calea spre infectarea celulelor.

Variantele Delta și alfa ale coronavirusului erau, de asemenea, susceptibile de a avea mai multe degete extinse, dar eforturile acestor variante de a se deschide „au mers mult prea departe … până la punctul în care au pierdut controlul și s-au destrămat”, spune Acharya. Omicron conține mutații care stabilizează proteina spike prin legături de hidrogen – conexiuni electrostatice slabe între un atom de hidrogen încărcat pozitiv dintr-o moleculă cu un atom încărcat negativ dintr-o altă moleculă. Ca urmare, omicron nu devine flască în felul în care o fac variantele anterioare, a descoperit grupul de la Duke. Un alt grup a descoperit, de asemenea, noi legături de hidrogen și alte conexiuni care îl ajută pe omicron să se mențină unit, au raportat cercetătorii la 20 ianuarie în Science. „Cred că omicron a găsit echilibrul potrivit”, spune Acharya.

2. Cu omicron, opusele într-adevăr atrage.

Simpla atracție poate fi una dintre cheile succesului omicron.

„În mediul celular, poate fi dificil să-ți găsești partenerul”, spune biologul computațional Hin Hark Gan de la Universitatea din New York. Mutațiile din domeniul de legare a receptorului omicronului conferă acestei porțiuni a proteinei, asemănătoare unui deget, o sarcină electrică pozitivă, a raportat Gan și colegii de la Universitatea din New York și Abu Dhabi la 14 februarie la bioRxiv.org.

Această sarcină electrică completează sarcina negativă a ACE2, creând o forță electrostatică care atrage cele două proteine ca un balon încărcat static la un perete, chiar și pe distanțe relativ mari, propun cercetătorii în raportul lor preliminar. Echipa a constatat că atracția electrostatică a lui Omicron față de ACE2 este de trei până la cinci ori mai mare decât cea a lui Delta, care are o sarcină mai neutră. Atracția electrică poate face ca omicronul să localizeze mai ușor ACE2 pe celule. Odată ce virusul se apropie de proteina umană, alte tipuri de forțe, inclusiv legăturile de hidrogen, consolidează legătura, spune el.

3. Omicronul se poate strecura pe ușa din spate a unei celule.

Mai multe echipe din întreaga lume au propus recent un alt lucru care îl face pe omicron special: Este posibil ca varianta să nu folosească aceeași cale de intrare în celule pe care o folosesc versiunile anterioare ale virusului.

Există două căi principale prin care coronavirusul poate intra în celule (SN: 8/2/20). Ambele încep cu apucarea ACE2. Pe calea directă, o proteină asemănătoare unei foarfeci numită TMPRSS2 taie o parte din proteina spike, dezvăluind o porțiune care permite virusului să fuzioneze cu celulele umane și să își arunce imediat ARN-ul în interior pentru a crea noi viruși. Acesta este modul în care toate versiunile anterioare ale SARS-CoV-2 au intrat în celulele umane.

Dar omicronul poate lua o ușă din spate printr-un compartiment din interiorul membranei celulare numit endosom. Acolo, o proteină diferită asemănătoare unei foarfeci numită catepsină L despică proteina spike pentru a permite virusului să își descarce încărcătura în celulă.

Omicron nu folosește eficient calea TMPRSS2 și se bazează mai mult pe catepsina L pentru a intra în celule, au raportat două grupuri de cercetători în mod independent la 1 februarie în Nature. Ca urmare, omicronul nu fuzionează la fel de bine cu membranele celulare precum delta, sugerează aceste echipe și alte rapoarte preliminare.

Asta ar putea părea un handicap. Dar pentru omicron, ar putea fi un lucru bun, spune Liu de la Ohio State. În timp ce virusul trebuie să fuzioneze cu membranele celulare pentru a intra în interior și a se replica, prea multă fuzibilitate poate duce la fuzionarea celulelor între ele și la moarte, spune el. Astfel, virusul nu ar mai avea unde să se copieze.

Omicron ar fi putut găsi echilibrul perfect între a fi suficient de fuzibil pentru a intra în celule, dar nu suficient pentru a-și ucide gazda, spune el. Această caracteristică poate face, de asemenea, ca omicronul să fie mai puțin probabil să provoace boli grave.

Odată ajunși în endosom, totuși, virusurile se lovesc de o bandă de proteină de protecție numită IFTIM care blochează intrarea. Dar atât delta cât și omicronul au această problemă rezolvată: Ei trec de aceste gărzi din spate, au raportat cercetătorii din Regatul Unit la 3 ianuarie la bioRxiv.org.

Totuși, unii cercetători nu sunt convinși că omicronul folosește ușa din spate a endosomului în celule. În imitațiile căilor respiratorii umane cultivate în vase de laborator, omicronul a folosit calea directă, dar este posibil să folosească un set de foarfece diferit – și încă necunoscut – decât TMPRSS2, Bart Haagmans, un virusolog de la Centrul Medical Erasmus din Rotterdam, Olanda, și colegii săi au raportat 20 ianuarie la bioRxiv.org.

Echipa lui Haagman a infectat diferite tipuri de celule cu omicron, delta sau cu versiuni anterioare ale coronavirusului. În primele două zile de la infectare, omicron a infectat mai multe celule decât delta și s-a replicat mai repede, ceea ce i-a conferit lui omicron un avantaj competitiv.

Omicron a fost capabil să infecteze celule care nu au o ușă din spate a endosomului, dar care au TMPRSS2. Acesta infectează aceste celule mult mai puțin eficient decât o fac versiunile anterioare ale virusului. Într-un alt experiment, o substanță chimică care blochează tăierea de către TMPRSS2 și alte proteine foarfecă similare a împiedicat omicronul să pătrundă în celule, sugerând că este încă nevoie de un fel de tăietor de vârfuri. Împreună, aceste rezultate indică faptul că omicronul folosește TMPRSS2 în mod ineficient și ar putea folosi o foarfecă diferită la un loc, concluzionează cercetătorii. Acea foarfecă necunoscută nu se află pe celulele pulmonare, deoarece omicron are dificultăți în a pătrunde în aceste celule în vasele de laborator, a constatat echipa. Această lucrare este încă preliminară, subliniază Haagmans, și este dificil de prezis din studiile asupra celulelor cultivate în vase de laborator cum se va comporta virusul la om.

Grupul lui Acharya vede o altă posibilitate: Omicron ar putea să nu aibă nevoie de foarfecă pentru a-l tăia înainte de a intra în celule. Unele dintre mutațiile lui Omicron pot expune porțiunea de peptidă de fuziune a vârfului responsabilă de fuziunea virusului cu celulele. Este posibil ca omicron să poată fuziona direct cu celulele fără a fi tăiat, speculează ea.

Omicronul poate folosi mai multe căi de intrare în celule, în funcție de tipul de celulă pe care o infectează și de proteinele gazdă disponibile, spune Liu. „Este amestecat. Nu este una sau alta”, spune el. Folosirea unor foarfece sau căi de intrare diferite ar permite omicronului să pătrundă în potențial mai multe tipuri de celule decât ar putea sparge alte versiuni ale virusului.

Dar este posibil ca punctul de intrare să nu conteze la fel de mult ca alte caracteristici ale lui omicron, spune Liu. „Părerea mea este că principalul motiv pentru care acest [version of the] virus se răspândește atât de repede este pentru că el evită protecția anticorpilor”.

4. Omicronul este evaziv.

Pe măsură ce omicronul a preluat controlul la nivel global, a devenit rapid evident că varianta poate trece pe lângă anticorpi și celulele imunitare de patrulare. Persoanele nevaccinate au rămas cele mai susceptibile de a se infecta, 3.230,1 din 100.000 de persoane nevaccinate dezvoltând un caz de COVID-19 la apogeul vârfului de omicron, pe 8 ianuarie, potrivit Centrelor americane pentru controlul și prevenirea bolilor.

Dar un număr surprinzător de 1.467,31 din fiecare 100.000 de persoane complet vaccinate au făcut, de asemenea, infecții de vârf în acel moment. Iar persoanele complet vaccinate care au primit o doză de rapel erau încă infectate la o rată de 1.053,6 la fiecare 100.000 de persoane la 8 ianuarie. Acest lucru depășește cu mult chiar și rata maximă a delta alunecoasă de 699,12 la fiecare 100.000 de persoane nevaccinate și 140,8 la fiecare 100.000 de persoane complet vaccinate la 28 august.

Un studiu privind eficacitatea vaccinului Moderna, efectuat la Kaiser Permanente Southern California în decembrie, a constatat că două doze de vaccin ARNm au avut o eficacitate de aproximativ 80% în protejarea împotriva infecției delta de la 14 la 90 de zile după inoculare. Această eficacitate a alunecat la 68,9 la sută pentru persoanele aflate la trei până la șase luni de la a doua injecție. O injecție de rapel a ridicat eficacitatea împotriva infecției delta la aproape 94%, deși a scăzut la 86% după două luni. Atât cele două cât și cele trei doze de vaccin au oferit o protecție mai mare de 99 la sută împotriva spitalizării cauzate de delta, au raportat cercetătorii la 21 februarie în Nature Medicine.

Contrastați aceste cifre cu omicronul. Două doze de vaccin Moderna au avut o eficacitate de 44% în prevenirea infecției cu omicron de la 14 la 90 de zile după ce a fost injectat, scăzând rapid la o eficacitate de 23,5% în perioada de trei până la șase luni după ce a fost injectat. O injecție de rapel a adus eficacitatea împotriva infecției cu omicron la 71,6 la sută timp de aproximativ două luni, după care a scăzut la 47,4 la sută. Împotriva spitalizării din cauza omicronului, două doze au avut o eficacitate de 84,5 la sută. O doză de rapel a readus eficacitatea împotriva spitalizării la peste 99 la sută.

Cum a reușit omicronul să treacă de vaccinul extrem de eficient? Varianta a schimbat sau lipsește unele dintre punctele de pe proteina spike unde anticorpii se fixează pe alte variante, arată mai multe studii. Iar noile date care nu au fost încă verificate de colegi ar putea sugera și alte motive pentru care omicronul este atât de șiret.

În primul rând, proteina spike a variantei are acea poziție de pumn închis care îi protejează bucățile care captează ACE2 de anticorpi. De asemenea, și-a schimbat ușor forma pentru a ascunde alte puncte în care anticorpii se pot lega, ajutând proteina să scape de sistemul imunitar, au descoperit Acharya și colegii săi. De exemplu, un punct de agățare popular pentru anticorpi se numește domeniul N-terminal, dar există atât de multe mutații încât, „omicron a distrus complet domeniul N-terminal pentru anticorpi. Nimic nu se leagă acolo”, spune ea.

O altă tactică de evaziune: Omicron este deosebit de bun la răspândirea din celulă în celulă, unde sistemul imunitar nu îl poate prinde la fel de ușor ca atunci când se află în afara celulelor, au raportat Liu și colegii săi la 20 decembrie la bioRxiv.org. În ciuda faptului că nu se pricepe să fuzioneze celulele între ele, varianta este de aproape 5 ori mai bună la răspândirea de la celulă la celulă decât o versiune timpurie a virusului.

În plus, aceeași încărcătură electrică care ajută domeniul de legare a receptorului omicron să rețină ACE2 poate respinge anticorpii, au descoperit cercetătorii de la Universitatea din New York. Echipa a testat o mână de anticorpi monoclonali luați de la persoane care s-au vindecat de COVID-19 la începutul pandemiei. La fel ca și proteina omicron spike, toți acești anticorpi purtau sarcini electrice pozitive, care pot acționa ca un câmp de forță care ține anticorpii departe de proteina spike.

O moleculă de zahăr plasată strategic lipită de domeniul de legare a receptorului poate, de asemenea, să ascundă proteina spike de atacul sistemului imunitar, au raportat cercetătorii de la Universitatea Wisconsin-Madison la 10 februarie la bioRxiv.org.

5. Chiar și cu multe mutații, omicronul pare relativ blând.

Cam singura veste bună despre omicron este că este mai puțin probabil ca varianta delta să provoace boli grave decât varianta delta. „Este cu siguranță mai puțin virulentă decât delta”, spune William Hanage, epidemiolog la Harvard T.H. Chan School of Public Health din Boston.

Dar există provocări pentru a preciza cât de periculos poate fi omicronul, Hanage și colegul său de la Harvard, Roby Bhattacharyya, au discutat 2 februarie în New England Journal of Medicine. Spitalele pline de pacienți COVID-19 infectați cu omicron atestă că varianta încă are dinți și poate provoca boli grave sau poate ucide oameni. În timp ce vaccinurile și imunitatea la infecțiile anterioare sau la infecțiile de descoperire pot atenua marginea omicronului, creșterea infecțiozității și alunecarea acestuia pot compensa reducerea răutății sale.

Chiar și așa, „cu siguranță ați prefera să aveți 750.000 de cazuri zilnice de omicron decât delta, deoarece delta ar fi mult mai rău”, spune Hanage. De exemplu, riscul de a muri din cauza omicronului este cu aproximativ 60 la sută mai mic decât riscul de a muri din cauza unei infecții delta, a raportat Agenția de Securitate Sanitară din Regatul Unit la 11 februarie.

Un motiv pentru blândețea relativă a omicronului poate fi faptul că nu se reproduce la fel de bine în celulele pulmonare ca în căile respiratorii care alimentează plămânii, au raportat cercetătorii din Hong Kong la 1 februarie în Nature. Această constatare, raportată inițial în decembrie, a fost confirmată și de lucrările preliminare ale lui Haagmans și ale altora (SN: 21/12/21/21).

Un alt călcâi al lui Ahile al omicronului ar putea fi faptul că declanșează răspunsurile interferonului, linia întâi a apărării antivirale a sistemului imunitar, un studiu publicat la 21 ianuarie în Cell Research găsit.

Gan de la Universitatea din New York speculează că sarcina pozitivă a lui omicron poate face ca varianta virală să fie prinsă în mucusul încărcat negativ mai ușor decât variantele anterioare.

Cu toate acestea, „omicronul poate fi periculos în mai multe moduri”, inclusiv prin aterizarea persoanelor vulnerabile în spital și îmbolnăvirea unui număr mare de angajați ai spitalului în același timp, spune Hanage. „Este cu siguranță mai blândă, dar acesta nu este un motiv pentru a ne liniști”.

Adăugați la aceasta faptul că o versiune frate a omicronului numită BA.2, care are unele mutații diferite de omicronul original, a izbucnit acum pe scenă (SN: 2/24/22). BA.2 pare a fi puțin mai infecțioasă decât versiunea originală. Deși cazurile de omicron sunt în scădere în general, proporția BA.2 din aceste cazuri este în creștere, iar unii experți avertizează că aceasta ar putea prelungi epidemia de omicron sau ar putea duce la un alt val de infecții.