Cum două substanțe chimice ale sistemului imunitar pot declanșa furtunile mortale de citokine ale COVID-19

Cum ucide coronavirusul este un mister. Dar o parte a problemei poate fi un parteneriat între doar două substanțe chimice ale sistemului imunitar care declanșează leziuni mortale ale organelor.

La șoareci, o combinație de substanțe chimice imunitare numite TNF alfa și interferon gamma declanșează un lanț domino de reacții biochimice care duce în cele din urmă la trei tipuri de moarte celulară, raportează cercetătorii pe 29 octombrie la bioRxiv.org. Acest val de moarte celulară alimentează în continuare o escaladare a substanțelor chimice imunitare, cunoscută sub numele de furtuna de citokine, care duce la mai multe morți celulare și provoacă leziuni și insuficiență a țesuturilor și organelor.

Dacă același proces are loc la persoanele cu COVID-19 sever, cercetarea indică câteva medicamente existente care ar putea ajuta la calmarea furtunii de citokine și la prevenirea bolilor severe sau la recuperarea. Cu toate acestea, rezultatele preliminare nu au fost încă revizuite de alți oameni de știință.

Studii după studii au descoperit că persoanele cu COVID-19 sever au niveluri crescute de substanțe chimice care stimulează inflamația numite citokine în sânge în comparație cu persoanele sănătoase, spune imunologul Thirumala-Devi Kanneganti de la Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude din Memphis, Tennessee. mecanismul prin care citokinele pot duce la insuficiență de organ și moartea nu este cunoscut.

Kanneganti și colegii săi au selectat opt ​​dintre citokinele cele mai frecvent crescute la pacienții cu COVID-19 grav bolnavi pentru a vedea cum afectează citokinele celulele care cresc în vasele de laborator. Singur, niciuna dintre citokine nu a provocat daune celulelor macrofage care luptă împotriva infecțiilor. Dar când cercetătorii au tratat macrofagele cu un cocktail din toate cele opt citokine, „am văzut moartea celulară dramatică, incredibilă, prin acoperiș”, spune Kanneganti. Echipa a încercat apoi diverse combinații de citokine și a descoperit că doar împerecherea dintre interferonul TNF alfa și gama era mortală pentru macrofage.

Este surprinzător, spune Mohamed Lamkanfi, imunolog la Universitatea Ghent din Belgia, care nu a fost implicat în studiu. Aceste citokine au fost studiate de zeci de ani și nu au fost anterior implicate în uciderea celulelor.

Acest duo mortal nu ucide doar celulele. „Când am injectat combinația de TNF și interferon gamma, șoarecii sunt morți ca muștele. În 10 ore mor pur și simplu”, spune Kanneganti. Și acei șoareci au avut simptome similare cu cele observate la persoanele cu COVID-19 sever, cum ar fi un număr scăzut de celule T care luptă împotriva infecțiilor și semne de leziuni hepatice și tisulare.

Apoi, Kanneganti și colegii ei au descifrat modul în care cele două citokine ucid celulele și șoarecii. Într-o serie de experimente, cercetătorii au descoperit că combinația declanșează trei tipuri de moarte celulară: apoptoză, piroptoză și necroptoză.

Apoptoza este un tip liniștit de moarte celulară programată care se întâmplă des, chiar și la oamenii sănătoși. Este necesar pentru o dezvoltare și o sănătate adecvate, inclusiv pentru evitarea cancerului. Celulele infectate cu un virus vor declanșa adesea acest mecanism de autodistrugere. Moartea și îndepărtarea lor din organism pot ajuta la protejarea altor celule împotriva infectării.

Piroptoza și necroptoza sunt mai dezordonate, determinând celulele să-și reverse intestinele și să elibereze citokine și resturi care pot declanșa mai multă inflamație. Cercetătorii știau că aceste decese mai groaznice sunt implicate în unele afecțiuni inflamatorii, dar apoptoza nu era cunoscută anterior pentru a întări sistemul imunitar, spune Kanneganti.

Activarea tuturor celor trei tipuri de moarte celulară împreună – un proces care produce inflamație pe care Kanneganti îl numește PANOptoză – duce la o furtună de citokine în continuă creștere, „ca un uragan”, spune ea.

Cercetătorii au crezut că aceste trei soiuri de moarte celulară au fost declanșate de diferite comutatoare biochimice. Dar grupul lui Kanneganti a descoperit că toate cele trei tipuri de moarte pot rezulta dintr-o singură reacție în lanț sau cale. La începutul căii biochimice se află proteinele cunoscute sub numele de STAT1 și JAK. Acțiuni chimice inadecvate ale ambilor au fost implicate în unele tipuri de cancer, iar inhibitorii acestor proteine ​​sunt testați în terapiile pentru cancer.

Un inhibitor al JAK, un medicament numit baricitinib, este deja testat împotriva coronavirusului (SN: 5/13/20). Dovezile preliminare sugerează că, atunci când este administrat pacienților spitalizați împreună cu medicamentul antiviral remdesivir, baricitinib poate scurta șederea în spital chiar mai mult decât s-a dovedit că remdesivirul singur.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că blocarea interferonului TNF alfa și gamma a protejat șoarecii infectați cu SARS-CoV-2 – virusul care provoacă COVID-19 – de la moarte. Șoarecii cu alte afecțiuni inflamatorii au fost, de asemenea, protejați de moarte atunci când ambele citokine au fost blocate și, într-o măsură mai mică, atunci când doar una a fost blocată. Aceste descoperiri sugerează că ambele citokine trebuie blocate pentru a avea un efect, spune Lamkanfi.

Medicamentele și anticorpii care blochează cele două substanțe chimice ale sistemului imunitar există și sunt utilizați pentru a trata unele boli autoimune. De exemplu, inhibitorii TNF alfa sunt utilizați pentru a trata boala Crohn, colita ulceroasă și artrita reumatoidă și psoriazică.

Datele lui Kanneganti sunt convingătoare că cele două citokine pot fi implicate în ceea ce merge prost la pacienții cu COVID-19 grav bolnavi, spune Craig Coopersmith, cercetător în sepsis și director al Centrului Emory Critical Care din Atlanta. „Este fascinant din punct de vedere mecanic și oferă potențial multiplu [drug] ținte care merită explorate”, spune el.

Dar este sceptic că blocarea celor două citokine va fi la fel de eficientă la oameni precum a fost la șoareci. „Am vindecat sepsisul la șoarece de 15 ori și știu că colegii mei au vindecat COVID-ul la șoarece”, spune el. Dar „de cele mai multe ori când faci încercări în oameni, acestea se dovedesc a fi negative”.

Și doar pentru că un medicament ar putea funcționa în mod plauzibil, nu înseamnă că va funcționa, desigur. De exemplu, un medicament cu anticorpi numit tocilizumab, care blochează o altă citokină numită IL-6, nu a arătat un beneficiu pentru tratarea COVID-19 în studiile clinice recente (SN: 23/10/20).

La oameni, triada morții celulare declanșată de interferonul TNF alfa și gama nu este neapărat singurul lucru care ucide pacienții cu COVID-19, subliniază Coopersmith. Coagularea sângelui și problemele cardiovasculare și afectarea plămânilor de la ventilația mecanică sunt, de asemenea, probleme mari. Cu toate acestea, noul „studiu fenomenal mecanic” le oferă cercetătorilor un loc bun pentru a începe să tachineze ce nu merge bine la persoanele cu COVID-19 sever, spune el, și să învețe cum să-l remedieze.